Влияние возраста на экспрессию церамид-метаболизирующих ферментов в жировой ткани пациентов с ишемической болезнью сердца

Цель. Выявление особенностей экспрессии генов ферментов синтеза de novo и ферментов деградации церамидов (Cer) в жировых депо различной локализации у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в зависимости от возраста.

Дизайн. Одноцентровое проспективное клиническое исследование.

Материалы и методы. Обследованы 60 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Биоптаты подкожной (ПЖТ), эпикардиальной (ЭЖТ), периваскулярной жировой ткани (ПВЖТ) получены во время коронарного шунтирования. Экспрессия генов ферментов синтеза Cer de novo (субъединиц С1 и С2 серин-пальмитоилтрансферазы — SPTLC1, SPTLC2; церамидсинтазы 1–6 — СERS1–6; дигидроцерамиддесатуразы — DEGS1) и деградации Cer (кислой церамидазы — ASAH1, сфингомиелинсинтазы 1 и 2 — SGMS1 и SGMS2) оценена при помощи количественной полимеразной цепной реакции.

Результаты. Экспрессия генов ферментов синтеза Cer de novo максимальна в ЖТ сердца у лиц 75 лет и старше, высокий уровень CERS5 и CERS6 (продуцирующих Cer14:0 и Cer16:0) в ЭЖТ — у больных 60–74 лет. Наибольшая экспрессия гена CERS2 (синтезирующей Cer20:0, 22:0, 24:0, 24:1, 26:0) в ЭЖТ наблюдалась в группе лиц 60–74 лет, в ПВЖТ — 75 лет и старше. Повышенная экспрессия гена ASAH1 (деградация Cer на сфингозин и свободные жирные кислоты) выявлена у пациентов 75 лет и старше, генов SGMS1 и SGMS2 (преобразование Cer в сфингомиелин) — у лиц 60–74 лет во всех ЖТ. Эти результаты свидетельствуют о модуляции синтеза и накоплении Cer в ЖТ сердечной локализации с возрастом.

Заключение. ЖТ пациентов с ИБС различалась по уровню экспрессии генов ферментов синтеза de novo и деградации Cer в зависимости от возраста. Вероятно, ЖТ сердечной локализации подвергается более глубокому возрастному ремоделированию, что может приводить к накоплению Cer в ЭЖТ и ПВЖТ.

1. Ou M.Y., Zhang H., Tan P.C., Zhou S.B. et al. Adipose tissue aging: mechanisms and therapeutic implications. Cell Death Dis. 2022;13(4):300. DOI: 10.1038/s41419-022-04752-6

2. Cho Y.K., Lee S., Lee J., Doh J. et al. Lipid remodeling of adipose tissue in metabolic health and disease. Exp. Mol. Med. 2023;55(9): 1955–73. DOI: 10.1038/s12276-023-01071-4

3. Poss A.M., Summers S.A. Too much of a good thing? An evolutionary theory to explain the role of ceramides in nafld. Front. Endocrinol. 2020;11:505. DOI: 10.3389/fendo.2020.00505

4. Li S., Kim H.E. Implications of sphingolipids on aging and agerelated diseases. Front. Aging. 2022;2:797320. DOI: 10.3389/fragi.2021.797320

5. Брель Н.К., Груздева О.В., Коков А.Н., Масенко В.Л. и др. Взаимосвязь кальциноза коронарных артерий и локальных жировых депо у пациентов с ишемической болезнью сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2022;11(3):51–63. DOI: 10.17802/2306-1278-2022-11-3-51-63

6. Iacobellis G. Epicardial adipose tissue in contemporary cardiology. Nat. Rev. Cardiol. 2022;19(9):593–606. DOI: 10.1038/s41569-022-00679-9

7. Chaurasia B., Tippetts T.S., Monibas R.M., Liu J. et al. Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science. 2019;365(6451):386–92. DOI: 10.1126/science.aav3722

8. Груздева О.В., Дылева Ю.А., Белик Е.В., Учасова Е.Г. и др. Сравнительная оценка экспрессии ферментов пути синтеза церамидов de novo в жировой ткани сердца и сосудов пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Российский кардиологический журнал. 2022;27(12):32–40. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5281

9. Hadas Y., Vincek A.S., Youssef E., Żak M.M. et al. Altering sphingolipid metabolism attenuates cell death and inflammatory response after myocardial infarction. Circulation. 2020;141(11):916–30. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041882

10. Yu Z., Peng Q., Huang Y. Potential therapeutic targets for atherosclerosis in sphingolipid metabolism. Clin. Sci. (Lond.). 2019;133(6):763–76. DOI: 10.1042/CS20180911

11. Carrard J., Gallart-Ayala H., Weber N., Colledge F. et al. How ceramides orchestrate cardiometabolic health-an ode to physically active living. Metabolites. 2021;11(10):675. DOI: 10.3390/metabo11100675

12. Kim K.I. Risk stratification of cardiovascular disease according to age groups in new prevention guidelines: a review. J. Lipid Atheroscler. 2023;12(2):96–105. DOI: 10.12997/jla.2023.12.2.96

13. Gruzdeva O., Dyleva Y., Belik E., Uchasova E.G. et al. Expression of ceramide-metabolizing enzymes in the heart adipose tissue of cardiovascular disease patients. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(11):9494. DOI: 10.3390/ijms24119494

14. Rodgers J.L., Jones J., Bolleddu S.I., Vanthenapalli S. et al. Cardiovascular risks associated with gender and aging. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2019;6(2):19. DOI: 10.3390/jcdd6020019

15. Pagan L.U., Gomes M.J., Gatto M., Mota G.A.F. et al. The role of oxidative stress in the aging heart. Antioxidants (Basel). 2022;11(2):336. DOI: 10.3390/antiox11020336

16. Rodríguez-Calvo R., Serrano L., Barroso E., Coll T. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha down-regulation is associated with enhanced ceramide levels in age-associated cardiac hypertrophy. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2007;62(12): 1326–36. DOI: 10.1093/gerona/62.12.1326

17. Hilvo M., Meikle P.J., Pedersen E.R., Tell G.S. et al. Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients. Eur. Heart J. 2019;41(3):371–80. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz387

18. Li Y., Talbot C.L., Chaurasia B. Ceramides in adipose tissue. Front. Endocrinol. 2020;11:407. DOI: 10.3389/fendo.2020.00407

19. Stiban J., Tidhar R., Futerman A.H. Ceramide synthases: roles in cell physiology and signaling. Adv. Exp. Med. Biol. 2010;688:60–71. DOI: 10.1007/978-1-4419-6741-1_4

20. Ho Q.W.C., Zheng X., Ali Y. Ceramide acyl chain length and its relevance to intracellular lipid regulation. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(17):9697. DOI: 10.3390/ijms23179697

21. Tidhar R., Zelnik I.D., Volpert G., Ben-Dor S. et al. Eleven residues determine the acyl chain specificity of ceramide synthases. J. Biol. Chem. 2018;293(25):9912–21. DOI: 10.1074/jbc.RA118.001936

22. Kim G.T., Devi S., Sharma A., Cho K.H. et al. Upregulation of the serine palmitoyltransferase subunit SPTLC2 by endoplasmic reticulum stress inhibits the hepatic insulin response. Exp. Mol. Med. 2022;54(5):573–84. DOI: 10.1038/s12276-022-00766-4

23. Błachnio-Zabielska A.U., Baranowski M., Hirnle T., Zabielski P. et al. Increased bioactive lipids content in human subcutaneous and epicardial fat tissue correlates with insulin resistance. Lipids. 2012;47(12):1131–41. DOI: 10.1007/s11745-012-3722-x

24. Mahabadi A.A., Berg M.H., Lehmann N., Kälsch H. et al. Association of epicardial fat with cardiovascular risk factors and incident myocardial infarction in the general population: The Heinz Nixdorf Recall Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;61(13):1388–95. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.11.062

25. Hammerschmidt P., Brüning J.C. Contribution of specific ceramides to obesity-associated metabolic diseases. Cell. Mol. Life Sci. 2022;79(8):395. DOI: 10.1007/s00018-022-04401-3

26. Gill J.M., Sattar N. Ceramides a new player in the inflammationinsulin resistance paradigm? Diabetologia. 2009;52(12):2475–7. DOI: 10.1007/s00125-009-1546-x

27. Parveen F., Bender D., Law S.H., Mishra V.K. et al. Role of ceramidases in sphingolipid metabolism and human diseases. Cells. 2019;8(12):1573. DOI: 10.3390/cells8121573

28. Gault C.R., Obeid L.M., Hannun Y.A. An overview of sphingolipid metabolism: from synthesis to breakdown. Adv. Exp. Med. Biol. 2010;688:1–23. DOI: 10.1007/978-1-4419-6741-1_1

29. Choi R.H., Tatum S.M., Symons J.D., Summers S.A. et al. Ceramides and other sphingolipids as drivers of cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol. 2021;18(10):701–11. DOI: 10.1038/s41569-021-00536-1

30. Zietzer A., Düsing P., Reese L., Nickenig G. et al. Ceramide metabolism in cardiovascular disease: a network with high therapeutic potential. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2022;42(10):1220–8. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318048

31. Monette J.S., Gómez L.A., Moreau R.F., Dunn K.C. et al. (R)-αLipoic acid treatment restores ceramide balance in aging rat cardiac mitochondria. Pharmacol. Res. 2011;63(1):23–9. DOI: 10.1016/j.phrs.2010.09.007

32. Li Z., Chiang Y.P., He M., Zhang K. et al. Effect of liver total sphingomyelin synthase deficiency on plasma lipid metabolism. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 2021;1866(5):158898. DOI: 10.1016/j.bbalip.2021.158898