docruДоктор.РуTitle1727-23782713-2994ООО "ГК "РУСМЕДИКАЛ"10.31550/1727-2378-2024-23-8-15-22docru-217Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSВлияние возраста на экспрессию церамид-метаболизирующих ферментов в жировой ткани пациентов с ишемической болезнью сердцаThe Effect of Age on the Expression of Ceramide-Metabolizing Enzymes in the Adipose Tissue of Patients with Coronary Artery Diseasehttps://orcid.org/0000-0003-3996-3325БеликЕ. В.BelikE. V.

Белик Екатерина Владимировна — к. м. н., научный сотрудник лаборатории исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины

г. Кемерово

Kemerovo

sionina.ev@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0008-2997-4497ДолматоваС. Е.DolmatovaS. E.

Долматова Софья Евгеньевна — лаборант-исследователь лаборатории исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины; ассистент кафедры медицинской биохимии

г. Кемерово

Kemerovo

soniad_30_09@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6890-3287ДылеваЮ. А.DylevaYu. A.

Дылева Юлия Александровна — к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины

г. Кемерово

Kemerovo

dyleva87@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4321-8977УчасоваЕ. Г.UchasovaE. G.

Учасова Евгения Геннадьевна — к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины

г. Кемерово

Kemerovo

evg.uchasova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0500-2449ГорбатовскаяЕ. Е.GorbatovskayaE. E.

Горбатовская Евгения Евгеньевна — младший научный сотрудник лаборатории исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины; ассистент кафедры медицинской биохимии

г. Кемерово

Kemerovo

eugenia.tarasowa@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7780-829XГруздеваО. В.GruzdevaO. V.

Груздева Ольга Викторовна — д. м. н., профессор РАН, доцент, заведующая лабораторией исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины; заведующая кафедрой медицинской биохимии

г. Кемерово

Kemerovo

o_gruzdeva@mail.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»РоссияScientific and Research Institute of Complex Cardiovascular ProblemsRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияScientific and Research Institute of Complex Cardiovascular Problems; Kemerovo State Medical UniversityRussian Federation202418022025238КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА1522Copyright © Белик Е.В., Долматова С.Е., Дылева Ю.А., Учасова Е.Г., Горбатовская Е.Е., Груздева О.В., 20252025Белик Е.В., Долматова С.Е., Дылева Ю.А., Учасова Е.Г., Горбатовская Е.Е., Груздева О.В.Belik E.V., Dolmatova S.E., Dyleva Y.A., Uchasova E.G., Gorbatovskaya E.E., Gruzdeva O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://docru.elpub.ru/jour/article/view/217Цель

Цель. Выявление особенностей экспрессии генов ферментов синтеза de novo и ферментов деградации церамидов (Cer) в жировых депо различной локализации у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в зависимости от возраста.

Дизайн

Дизайн. Одноцентровое проспективное клиническое исследование.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследованы 60 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Биоптаты подкожной (ПЖТ), эпикардиальной (ЭЖТ), периваскулярной жировой ткани (ПВЖТ) получены во время коронарного шунтирования. Экспрессия генов ферментов синтеза Cer de novo (субъединиц С1 и С2 серин-пальмитоилтрансферазы — SPTLC1, SPTLC2; церамидсинтазы 1–6 — СERS1–6; дигидроцерамиддесатуразы — DEGS1) и деградации Cer (кислой церамидазы — ASAH1, сфингомиелинсинтазы 1 и 2 — SGMS1 и SGMS2) оценена при помощи количественной полимеразной цепной реакции.

Результаты

Результаты. Экспрессия генов ферментов синтеза Cer de novo максимальна в ЖТ сердца у лиц 75 лет и старше, высокий уровень CERS5 и CERS6 (продуцирующих Cer14:0 и Cer16:0) в ЭЖТ — у больных 60–74 лет. Наибольшая экспрессия гена CERS2 (синтезирующей Cer20:0, 22:0, 24:0, 24:1, 26:0) в ЭЖТ наблюдалась в группе лиц 60–74 лет, в ПВЖТ — 75 лет и старше. Повышенная экспрессия гена ASAH1 (деградация Cer на сфингозин и свободные жирные кислоты) выявлена у пациентов 75 лет и старше, генов SGMS1 и SGMS2 (преобразование Cer в сфингомиелин) — у лиц 60–74 лет во всех ЖТ. Эти результаты свидетельствуют о модуляции синтеза и накоплении Cer в ЖТ сердечной локализации с возрастом.

Заключение

Заключение. ЖТ пациентов с ИБС различалась по уровню экспрессии генов ферментов синтеза de novo и деградации Cer в зависимости от возраста. Вероятно, ЖТ сердечной локализации подвергается более глубокому возрастному ремоделированию, что может приводить к накоплению Cer в ЭЖТ и ПВЖТ.

Aim

Aim. To identify the features of gene expression of de novo synthesis enzymes and ceramide (Cer) degradation enzymes in fat depots of various localization in patients with cardiovascular diseases, depending on age.

Design

Design. A single-center prospective clinical study.

Materials and methods

Materials and methods. 60 patients with coronary artery disease (CAD) were examined. Biopsies of subcutaneous (SAT), epicardial (EAT), and perivascular adipose tissue (PVAT) were obtained during coronary bypass surgery. Gene expression of de novo Cer synthesis enzymes (C1 and C2 subunits of serine palmitoyltransferase — SPTLC1, SPTLC2; ceramide synthase 1–6 — CERS1–6; dihydroceramide desaturase — DEGS1) and degradation of Cer (acid ceramidase — ASAH1, sphingomyelin synthase 1 and 2 — SGMS1 and SGMS2,) were evaluated using quantitative polymerase chain reaction.

Results

Results. The expression of Cer de novo synthesis enzyme genes is maximal in the ventricular tract of persons 75 years and older, with a high level of CERS5 and CERS6 (producing Cer14:0 and Cer16:0) in EAT — in persons 60–74 years old. The highest expression of the CERS2 gene (synthesizing Cer 20:0, 22:0, 24:0, 24:1, 26:0) in EAT, it was observed in the group of people aged 60–74 years, in PVAT — 75 years and older. Increased expression of the ASAH1 gene (degradation of Cer to sphingosine and free fatty acids) was detected in patients 75 years and older, SGMS1 and SGMS2 genes (conversion of Cer to sphingomyelin) — in persons 60–74 years of age in all AT. These results indicate the modulation of synthesis and accumulation of Cer in the AT ventricular localization with age.

Conclusion

Conclusion. The AT of patients with coronary heart disease differed in the level of expression of de novo synthesis enzyme genes and Cer degradation depending on age. It is likely that the AT ventricular localization undergoes deeper age-related remodeling, which can lead to the accumulation of Cer in the EAT and PVAT.

экспрессия генов ферментовсинтез церамидовдеградация церамидоввозрастишемическая болезнь сердцаenzyme gene expressionceramide synthesisceramide degradationagecoronary heart diseaseРабота выполнена в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2022-0002 (период выполнения — 2022–2026 гг.) «Разработка инновационных моделей управления риском развития болезней системы кровообращения с учетом коморбидности на основе изучения фундаментальных, клинических, эпидемиологических механизмов и организационных технологий медицинской помощи в условиях промышленного региона Сибири».The study was carried out within the fundamental topic of Scientific and Research Institute of Complex Cardiovascular Problems No. 0419-20220002 (implementation period 2022–2026) “Development of innovative models for managing the risk of cardiovascular diseases with account of comorbidity based on the study of fundamental, clinical, and epidemiological mechanisms and organizational technologies of medical care provision in the conditions of the industrial Siberian region”.ReferencesOu M.Y., Zhang H., Tan P.C., Zhou S.B. et al. Adipose tissue aging: mechanisms and therapeutic implications. Cell Death Dis. 2022;13(4):300. DOI: 10.1038/s41419-022-04752-6Ou M.Y., Zhang H., Tan P.C., Zhou S.B. et al. Adipose tissue aging: mechanisms and therapeutic implications. Cell Death Dis. 2022;13(4):300. DOI: 10.1038/s41419-022-04752-6Cho Y.K., Lee S., Lee J., Doh J. et al. Lipid remodeling of adipose tissue in metabolic health and disease. Exp. Mol. Med. 2023;55(9): 1955–73. DOI: 10.1038/s12276-023-01071-4Cho Y.K., Lee S., Lee J., Doh J. et al. Lipid remodeling of adipose tissue in metabolic health and disease. Exp. Mol. Med. 2023;55(9): 1955–73. DOI: 10.1038/s12276-023-01071-4Poss A.M., Summers S.A. Too much of a good thing? An evolutionary theory to explain the role of ceramides in nafld. Front. Endocrinol. 2020;11:505. DOI: 10.3389/fendo.2020.00505Poss A.M., Summers S.A. Too much of a good thing? An evolutionary theory to explain the role of ceramides in nafld. Front. Endocrinol. 2020;11:505. DOI: 10.3389/fendo.2020.00505Li S., Kim H.E. Implications of sphingolipids on aging and agerelated diseases. Front. Aging. 2022;2:797320. DOI: 10.3389/fragi.2021.797320Li S., Kim H.E. Implications of sphingolipids on aging and agerelated diseases. Front. Aging. 2022;2:797320. DOI: 10.3389/fragi.2021.797320Брель Н.К., Груздева О.В., Коков А.Н., Масенко В.Л. и др. Взаимосвязь кальциноза коронарных артерий и локальных жировых депо у пациентов с ишемической болезнью сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2022;11(3):51–63. DOI: 10.17802/2306-1278-2022-11-3-51-63Brel N.K., Gruzdeva O.V., Kokov A.N., Masenko V.L. et al. Relationship of coronary calcinosis and local fat deposts in patients with coronary artery disease. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2022;11(3):51–63. (in Russian). DOI: 10.17802/2306-1278-2022-11-3-51-63Iacobellis G. Epicardial adipose tissue in contemporary cardiology. Nat. Rev. Cardiol. 2022;19(9):593–606. DOI: 10.1038/s41569-022-00679-9Iacobellis G. Epicardial adipose tissue in contemporary cardiology. Nat. Rev. Cardiol. 2022;19(9):593–606. DOI: 10.1038/s41569-022-00679-9Chaurasia B., Tippetts T.S., Monibas R.M., Liu J. et al. Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science. 2019;365(6451):386–92. DOI: 10.1126/science.aav3722Chaurasia B., Tippetts T.S., Monibas R.M., Liu J. et al. Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science. 2019;365(6451):386–92. DOI: 10.1126/science.aav3722Груздева О.В., Дылева Ю.А., Белик Е.В., Учасова Е.Г. и др. Сравнительная оценка экспрессии ферментов пути синтеза церамидов de novo в жировой ткани сердца и сосудов пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Российский кардиологический журнал. 2022;27(12):32–40. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5281Gruzdeva O.V., Dyleva Yu.A., Belik E.V., Uchasova E.G. et al. Comparative evaluation of the expression of enzymes of the ceramide de novo synthesis pathway in cardiac adipose tissue and blood vessels of cardiovascular patients. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(12):32–40. (in Russian). DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5281Hadas Y., Vincek A.S., Youssef E., Żak M.M. et al. Altering sphingolipid metabolism attenuates cell death and inflammatory response after myocardial infarction. Circulation. 2020;141(11):916–30. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041882Hadas Y., Vincek A.S., Youssef E., Żak M.M. et al. Altering sphingolipid metabolism attenuates cell death and inflammatory response after myocardial infarction. Circulation. 2020;141(11):916–30. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041882Yu Z., Peng Q., Huang Y. Potential therapeutic targets for atherosclerosis in sphingolipid metabolism. Clin. Sci. (Lond.). 2019;133(6):763–76. DOI: 10.1042/CS20180911Yu Z., Peng Q., Huang Y. Potential therapeutic targets for atherosclerosis in sphingolipid metabolism. Clin. Sci. (Lond.). 2019;133(6):763–76. DOI: 10.1042/CS20180911Carrard J., Gallart-Ayala H., Weber N., Colledge F. et al. How ceramides orchestrate cardiometabolic health-an ode to physically active living. Metabolites. 2021;11(10):675. DOI: 10.3390/metabo11100675Carrard J., Gallart-Ayala H., Weber N., Colledge F. et al. How ceramides orchestrate cardiometabolic health-an ode to physically active living. Metabolites. 2021;11(10):675. DOI: 10.3390/metabo11100675Kim K.I. Risk stratification of cardiovascular disease according to age groups in new prevention guidelines: a review. J. Lipid Atheroscler. 2023;12(2):96–105. DOI: 10.12997/jla.2023.12.2.96Kim K.I. Risk stratification of cardiovascular disease according to age groups in new prevention guidelines: a review. J. Lipid Atheroscler. 2023;12(2):96–105. DOI: 10.12997/jla.2023.12.2.96Gruzdeva O., Dyleva Y., Belik E., Uchasova E.G. et al. Expression of ceramide-metabolizing enzymes in the heart adipose tissue of cardiovascular disease patients. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(11):9494. DOI: 10.3390/ijms24119494Gruzdeva O., Dyleva Y., Belik E., Uchasova E.G. et al. Expression of ceramide-metabolizing enzymes in the heart adipose tissue of cardiovascular disease patients. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(11):9494. DOI: 10.3390/ijms24119494Rodgers J.L., Jones J., Bolleddu S.I., Vanthenapalli S. et al. Cardiovascular risks associated with gender and aging. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2019;6(2):19. DOI: 10.3390/jcdd6020019Rodgers J.L., Jones J., Bolleddu S.I., Vanthenapalli S. et al. Cardiovascular risks associated with gender and aging. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2019;6(2):19. DOI: 10.3390/jcdd6020019Pagan L.U., Gomes M.J., Gatto M., Mota G.A.F. et al. The role of oxidative stress in the aging heart. Antioxidants (Basel). 2022;11(2):336. DOI: 10.3390/antiox11020336Pagan L.U., Gomes M.J., Gatto M., Mota G.A.F. et al. The role of oxidative stress in the aging heart. Antioxidants (Basel). 2022;11(2):336. DOI: 10.3390/antiox11020336Rodríguez-Calvo R., Serrano L., Barroso E., Coll T. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha down-regulation is associated with enhanced ceramide levels in age-associated cardiac hypertrophy. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2007;62(12): 1326–36. DOI: 10.1093/gerona/62.12.1326Rodríguez-Calvo R., Serrano L., Barroso E., Coll T. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha down-regulation is associated with enhanced ceramide levels in age-associated cardiac hypertrophy. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2007;62(12): 1326–36. DOI: 10.1093/gerona/62.12.1326Hilvo M., Meikle P.J., Pedersen E.R., Tell G.S. et al. Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients. Eur. Heart J. 2019;41(3):371–80. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz387Hilvo M., Meikle P.J., Pedersen E.R., Tell G.S. et al. Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients. Eur. Heart J. 2019;41(3):371–80. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz387Li Y., Talbot C.L., Chaurasia B. Ceramides in adipose tissue. Front. Endocrinol. 2020;11:407. DOI: 10.3389/fendo.2020.00407Li Y., Talbot C.L., Chaurasia B. Ceramides in adipose tissue. Front. Endocrinol. 2020;11:407. DOI: 10.3389/fendo.2020.00407Stiban J., Tidhar R., Futerman A.H. Ceramide synthases: roles in cell physiology and signaling. Adv. Exp. Med. Biol. 2010;688:60–71. DOI: 10.1007/978-1-4419-6741-1_4Stiban J., Tidhar R., Futerman A.H. Ceramide synthases: roles in cell physiology and signaling. Adv. Exp. Med. Biol. 2010;688:60–71. DOI: 10.1007/978-1-4419-6741-1_4Ho Q.W.C., Zheng X., Ali Y. Ceramide acyl chain length and its relevance to intracellular lipid regulation. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(17):9697. DOI: 10.3390/ijms23179697Ho Q.W.C., Zheng X., Ali Y. Ceramide acyl chain length and its relevance to intracellular lipid regulation. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(17):9697. DOI: 10.3390/ijms23179697Tidhar R., Zelnik I.D., Volpert G., Ben-Dor S. et al. Eleven residues determine the acyl chain specificity of ceramide synthases. J. Biol. Chem. 2018;293(25):9912–21. DOI: 10.1074/jbc.RA118.001936Tidhar R., Zelnik I.D., Volpert G., Ben-Dor S. et al. Eleven residues determine the acyl chain specificity of ceramide synthases. J. Biol. Chem. 2018;293(25):9912–21. DOI: 10.1074/jbc.RA118.001936Kim G.T., Devi S., Sharma A., Cho K.H. et al. Upregulation of the serine palmitoyltransferase subunit SPTLC2 by endoplasmic reticulum stress inhibits the hepatic insulin response. Exp. Mol. Med. 2022;54(5):573–84. DOI: 10.1038/s12276-022-00766-4Kim G.T., Devi S., Sharma A., Cho K.H. et al. Upregulation of the serine palmitoyltransferase subunit SPTLC2 by endoplasmic reticulum stress inhibits the hepatic insulin response. Exp. Mol. Med. 2022;54(5):573–84. DOI: 10.1038/s12276-022-00766-4Błachnio-Zabielska A.U., Baranowski M., Hirnle T., Zabielski P. et al. Increased bioactive lipids content in human subcutaneous and epicardial fat tissue correlates with insulin resistance. Lipids. 2012;47(12):1131–41. DOI: 10.1007/s11745-012-3722-xBłachnio-Zabielska A.U., Baranowski M., Hirnle T., Zabielski P. et al. Increased bioactive lipids content in human subcutaneous and epicardial fat tissue correlates with insulin resistance. Lipids. 2012;47(12):1131–41. DOI: 10.1007/s11745-012-3722-xMahabadi A.A., Berg M.H., Lehmann N., Kälsch H. et al. Association of epicardial fat with cardiovascular risk factors and incident myocardial infarction in the general population: The Heinz Nixdorf Recall Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;61(13):1388–95. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.11.062Mahabadi A.A., Berg M.H., Lehmann N., Kälsch H. et al. Association of epicardial fat with cardiovascular risk factors and incident myocardial infarction in the general population: The Heinz Nixdorf Recall Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;61(13):1388–95. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.11.062Hammerschmidt P., Brüning J.C. Contribution of specific ceramides to obesity-associated metabolic diseases. Cell. Mol. Life Sci. 2022;79(8):395. DOI: 10.1007/s00018-022-04401-3Hammerschmidt P., Brüning J.C. Contribution of specific ceramides to obesity-associated metabolic diseases. Cell. Mol. Life Sci. 2022;79(8):395. DOI: 10.1007/s00018-022-04401-3Gill J.M., Sattar N. Ceramides a new player in the inflammationinsulin resistance paradigm? Diabetologia. 2009;52(12):2475–7. DOI: 10.1007/s00125-009-1546-xGill J.M., Sattar N. Ceramides a new player in the inflammationinsulin resistance paradigm? Diabetologia. 2009;52(12):2475–7. DOI: 10.1007/s00125-009-1546-xParveen F., Bender D., Law S.H., Mishra V.K. et al. Role of ceramidases in sphingolipid metabolism and human diseases. Cells. 2019;8(12):1573. DOI: 10.3390/cells8121573Parveen F., Bender D., Law S.H., Mishra V.K. et al. Role of ceramidases in sphingolipid metabolism and human diseases. Cells. 2019;8(12):1573. DOI: 10.3390/cells8121573Gault C.R., Obeid L.M., Hannun Y.A. An overview of sphingolipid metabolism: from synthesis to breakdown. Adv. Exp. Med. Biol. 2010;688:1–23. DOI: 10.1007/978-1-4419-6741-1_1Gault C.R., Obeid L.M., Hannun Y.A. An overview of sphingolipid metabolism: from synthesis to breakdown. Adv. Exp. Med. Biol. 2010;688:1–23. DOI: 10.1007/978-1-4419-6741-1_1Choi R.H., Tatum S.M., Symons J.D., Summers S.A. et al. Ceramides and other sphingolipids as drivers of cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol. 2021;18(10):701–11. DOI: 10.1038/s41569-021-00536-1Choi R.H., Tatum S.M., Symons J.D., Summers S.A. et al. Ceramides and other sphingolipids as drivers of cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol. 2021;18(10):701–11. DOI: 10.1038/s41569-021-00536-1Zietzer A., Düsing P., Reese L., Nickenig G. et al. Ceramide metabolism in cardiovascular disease: a network with high therapeutic potential. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2022;42(10):1220–8. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318048Zietzer A., Düsing P., Reese L., Nickenig G. et al. Ceramide metabolism in cardiovascular disease: a network with high therapeutic potential. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2022;42(10):1220–8. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318048Monette J.S., Gómez L.A., Moreau R.F., Dunn K.C. et al. (R)-αLipoic acid treatment restores ceramide balance in aging rat cardiac mitochondria. Pharmacol. Res. 2011;63(1):23–9. DOI: 10.1016/j.phrs.2010.09.007Monette J.S., Gómez L.A., Moreau R.F., Dunn K.C. et al. (R)-αLipoic acid treatment restores ceramide balance in aging rat cardiac mitochondria. Pharmacol. Res. 2011;63(1):23–9. DOI: 10.1016/j.phrs.2010.09.007Li Z., Chiang Y.P., He M., Zhang K. et al. Effect of liver total sphingomyelin synthase deficiency on plasma lipid metabolism. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 2021;1866(5):158898. DOI: 10.1016/j.bbalip.2021.158898Li Z., Chiang Y.P., He M., Zhang K. et al. Effect of liver total sphingomyelin synthase deficiency on plasma lipid metabolism. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 2021;1866(5):158898. DOI: 10.1016/j.bbalip.2021.158898

The authors declare that there are no conflicts of interest present.