Гастроинтестинальные расстройства, ассоциированные с расстройством аутистического спектра

Цель обзора. Обобщение данных научной литературы, посвященных ассоциации расстройств аутистического спектра (РАС) с дисфункцией желудочно-кишечного тракта и нарушением микробиоты кишечника.

Основные положения. РАС относятся к группе нарушений развития нервной системы, связанных с генетическими, эпигенетическими и средовыми факторами, и включают в себя гетерогенные по клинической картине и тяжести психопатологических симптомов состояния. При РАС часто наблюдаются различные симптомы нарушения функционирования желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с изменением проницаемости кишечного барьера. Следствием является проникновение внешних агентов (пищевых антигенов, токсинов, бактериальных метаболитов) в кровь и инициирование или поддерживание воспалительного процесса, являющегося важнейшим патофизиологическим звеном РАС. Особое внимание уделено анализу механизмов нарушения проницаемости кишечного барьера. В комплексной терапии пациентов с РАС необходима разработка стратегий, направленных на снижение уровня воспаления.

Заключение. Пациенты с РАС помимо психо-неврологической симптоматики нередко презентуют соматические проблемы, которые, однако, могут быть не распознаны своевременно ввиду их неспецифичности и сложностей дифференцировки поведенческих реакций, ассоциированных с расстройством или являющихся реакцией на соматическое неблагополучие. При этом совокупность клинических проявлений опосредована единой системной дисрегуляцией иммунологических и метаболических реакций и по своей сути является различным отражением одного процесса, требующего многопрофильного лечения и использования различных подходов терапии. 

1. Lasheras I., Real-López M., Santabárbara J. Prevalence of gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a meta-analysis. Anales de Pediatría (English Edition). 2023;99(Suppl.2):102–10. DOI: 10.1016/j.anpede.2023.07.003

2. Arteaga-Henriquez G., Gisbert L., Ramos-Quiroga J.A. Immunoregulatory and/or anti-inflammatory agents for the management of core and associated symptoms in individuals with autism spectrum disorder: a narrative review of randomized, placebo-controlled trials. CNS Drugs. 2023;37(3):215–29. DOI: 10.1007/s40263-023-00993-x

3. Gładysz D., Krzywdzińska A., Hozyasz K.K. Immune abnormalities in autism spectrum disorder-could they hold promise for causative treatment? Mol. Neurobiol. 2018;55(8):6387–435. DOI: 10.1007/s12035-017-0822-x

4. Ободзинская Т.Е., Генералов В.О., Садыков Т.Р., Александренкова А.Н. и др. Нейровоспалительный процесс как ключевой этиопатогенетический фактор в развитии расстройст ва аутистического спектра у пациентов детского возраста. Психиатрия. 2023;21(5):47–55. DOI: 10.30629/2618-6667-2023-21-5-47-55

5. Chaidez V., Hansen R.L., Hertz-Picciotto I. Gastrointestinal problems in children with autism, developmental delays or typical development. J. Autism Dev. Disord. 2014;44(5):1117–27. DOI: 10.1007/s10803-013-1973-x

6. Adams J.B., Johansen L.J., Powell L.D., Quig D. et al. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism–comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011;11:22. DOI: 10.1186/1471-230X-11-22

7. De Magistris L., Familiari V., Pascotto A., Sapone A. et al. Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives. J. Pediat. Gastroenterol. Nutr. 2010;51(4):418–24. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181dcc4a5

8. Babinská K., Tomova A., Celušáková H., Babková J. et al. Fecal calprotectin levels correlate with main domains of the autism diagnostic interview-revised (ADI-R) in a sample of individuals with autism spectrum disorders from Slovakia. Physiol. Res. 2017;66(Suppl.4):S517–22. DOI: 10.33549/physiolres.933801

9. Dash S., Syed Y.A., Khan M.R. Understanding the role of the gut microbiome in brain development and its association with neurodevelopmental psychiatric disorders. Front. Cell Dev. Biol. 2022;10:880544. DOI: 10.3389/fcell.2022.880544

10. Garcia-Gutierrez E., Narbad A., Rodríguez J.M. Autism spectrum disorder associated with gut microbiota at immune, metabolomic, and neuroactive level. Front. Neurosci. 2020;14:578666. DOI: 10.3389/fnins.2020.578666

11. Xu M., Xu X., Li J., Li F. et al. Association between gut microbiota and autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Front. Psychiatry. 2019;10:473. DOI: 10.3389/fpsyt.2019.00473

12. Полякова С.И., Быстрова О.В., Агудин П.С., Паршина П.В и др. Особенности микробиоты кишечника детей с расстройствами аутистического спектра по данным масс-спектрометрии микробных маркеров. Вопросы детской диетологии. 2021;19(6):5–15. DOI: 10.20953/1727-5784-2021-6-5-15

13. Strati F., Cavalieri D., Albanese D., De Felice C. et al. New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders. Microbiome. 2017;5(1):24. DOI: 10.1186/s40168-017-0242-1

14. De Angelis M., Francavilla R., Piccolo M., De Giacomo A. et al. Autism spectrum disorders and intestinal microbiota. Gut Microbes. 2015;6(3):207–13. DOI: 10.1080/19490976.2015.1035855

15. Iovene M.R., Bombace F., Maresca R., Sapone A. et al. Intestinal dysbiosis and yeast isolation in stool of subjects with autism spectrum disorders. Mycopathologia. 2017;182(3–4):349–63. DOI: 10.1007/s11046-016-0068-6

16. Shindler A.E., Hill-Yardin E., Petrovski S., Cunningham A.C. et al. Potential determinants of gastrointestinal dysfunction in autism spectrum disorders. Review Journal of Autism and Developmental Disorders. 2020;7:182–96. DOI: 10.1007/s40489-019-00187-6

17. Wang L., Yu Y.M., Zhan Y.Q., Zhang J. et al. Hydrogen breath test to detect small intestinal bacterial overgrowth: a prevalence case–control study in autism. Eur. Child Adolesc. Psychiatry. 2018;27(2):233–40. DOI: 10.1007/s00787-017-1039-2

18. Venegas D.P., De la Fuente M.K., Landskron G., González M.J. et al. Short chain fatty acids (SCFAs)-mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases. Front. Immunol. 2019;10:277. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00277

19. Al-Ayadhi L., Zayed N., Bhat R.Sh., Moubayed N.M.S. et al. The use of biomarkers associated with leaky gut as a diagnostic tool for early intervention in autism spectrum disorder: a systematic review. Gut Pathog. 2021;13(1):54. DOI: 10.1186/s13099-021-00448-y

20. Ratajczak W., Rył A., Mizerski A., Walczakiewicz K. et al. Immunomodulatory potential of gut microbiome-derived shortchain fatty acids (SCFAs). Acta Biochim. Pol. 2019;66(1):1–12. DOI: 10.18388/abp.2018_2648

21. Esnafoglu E., Cırrık S., Ayyıldız S.N., Erdil A. et al. Increased serum zonulin levels as an intestinal permeability marker in autistic subjects. J. Pediatr. 2017;188:240–4. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.04.004

22. Roe K. Autism spectrum disorder initiation by inflammationfacilitated neurotoxin transport. Neurochem. Res. 2022;47(5): 1150–65. DOI: 10.1007/s11064-022-03527-x

23. Eshraghi R.S., Davies C., Iyengar R., Perez L. et al. Gut-induced inflammation during development may compromise the blood-brain barrier and predispose to autism spectrum disorder. J. Clin. Med. 2020;10(1):27. DOI: 10.3390/jcm10010027

24. Emanuele E., Orsi P., Boso M., Broglia D. et al. Low-grade endotoxemia in patients with severe autism Neurosci. Lett. 2010;471(3):162–5. DOI: 10.1016/j.neulet.2010.01.033

25. Jyonouchi H., Geng L., Ruby A., Zimmerman-Bier B. Dysregulated innate immune responses in young children with autism spectrum disorders: their relationship to gastrointestinal symptoms and dietary intervention. Neuropsychobiology. 2005;51(2):77–85. DOI: 10.1159/000084164

26. Trajkovski V., Petlichkovski A., Efinska-Mladenovska O., Trajkov D. et al. Higher plasma concentration of food-specific antibodies in persons with autistic disorder in comparison to their siblings. Focus Autism Other Dev. Disabl. 2008;23(3):176–85. DOI: 10.1177/1088357608320413

27. De Magistris L., Picardi A., Siniscalco D., Riccio M.P. et al. Antibodies against food antigens in patients with autistic spectrum disorders. BioMed Res. Int. 2013;2013:729349. DOI: 10.1155/2013/729349

28. Jyonouchi H., Sun S., Itokazu N. Innate immunity associated with inflammatory responses and cytokine production against common dietary proteins in patients with autism spectrum disorder. Neuropsychobiology. 2002;46(2):76–84. DOI: 10.1159/000065416

29. Vojdani A., Gushgari L. R., Vojdani E. Interaction between food antigens and the immune system: association with autoimmune disorders. Autoimmun. Rev. 2020;19(3):102459. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102459

30. Roe K. How major fungal infections can initiate severe autoimmune disease. Microb. Pathog. 2021;161(Pt.A):105200. DOI: 10.1016/j.micpath.2021.105200

31. Vojdani A. Molecular mimicry as a mechanism for food immune reactivities and autoimmunity. Altern. Ther. Health Med. 2015;21(Suppl.1):34–45.

32. Vojdani A., Campbell A.W., Anyanwu E., Kashanian A. et al. Antibodies to neuron-specific antigens in children with autism: possible crossreaction with encephalitogenic proteins from milk, Chlamydia pneumoniae and Streptococcus group A. J. Neuroimmunol. 2002;129(1–2):168–77. DOI: 10.1016/s0165-5728(02)00180-7

33. Sollid L.M., Jabri B. Triggers and drivers of autoimmunity: lessons from coeliac disease. Nat. Rev. Immunol. 2013;13(4):294–302. DOI: 10.1038/nri3407

34. Asadabadi M., Mohammadi M.R., Ghanizadeh A., Modabbernia A. et al. Celecoxib as adjunctive treatment to risperidone in children with autistic disorder: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Psychopharmacology. 2013;225(1):51–9. DOI: 10.1007/s00213-012-2796-8.

35. Malek M., Ashraf-Ganjouei A., Moradi K., Bagheri S. et al. Prednisolone as adjunctive treatment to risperidone in children with regressive type of autism spectrum disorder: a randomized, placebo-controlled trial. Clin. Neuropharmacol. 2020;43(2):39–45. DOI: 10.1097/WNF.0000000000000382

36. Ayatollahi A., Bagheri S., Ashraf-Ganjouei A., Moradi K. et al. Does pregnenolone adjunct to risperidone ameliorate irritable behavior in adolescents with autism spectrum disorder: a randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial? Clin. Neuropharmacol. 2020;43(5):139–45. DOI: 10.1097/WNF.0000000000000405

37. Ghaleiha A., Alikhani R., Kazemi M.R., Mohammadi M.R. et al. Minocycline as adjunctive treatment to risperidone in children with autistic disorder: a randomized, double-blind placebo-controlled trial. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 2016;26(9):784–91. DOI: 10.1089/cap.2015.0175

38. Звягин А. А., Бавыкина И. А. Эффективность безглютеновой диеты в терапии расстройств аутистического спектра у детей. Педиатрия. 2017;96(6):197–200. DOI: 10.24110/0031-403X-2017-96-6-197-200

39. Ghalichi F., Ghaemmaghami J., Malek A., Ostadrahimi A. Effect of gluten free diet on gastrointestinal and behavioral indices for children with autism spectrum disorders: a randomized clinical trial. World J. Pediatr. 2016;12(4):436–42. DOI: 10.1007/s12519-016-0040-z

40. Varesio C., Grumi S., Zanaboni M.P., Mensi M.M. et al. Ketogenic dietary therapies in patients with autism spectrum disorder: facts or fads? A scoping review and a proposal for a shared protocol. Nutrients. 2021;13(6):2057. DOI: 10.3390/nu13062057

41. Yu Y., Huang J., Chen X., Fu J. et al. Efficacy and safety of diet therapies in children with autism spectrum disorder: a systematic literature review and meta-analysis. Front. Neurol. 2022;13:844117. DOI: 10.3389/fneur.2022.844117