Рецептивность эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации

Цель исследования: расширить представления о патогенезе нарушений рецептивности у пациенток с повторными неудачами имплантации (ПНИ) в программах экстракорпорального оплодотворения.

Дизайн: проспективное открытое сравнительное исследование.

Материалы и методы. В исследование включены 57 женщин в возрасте от 27 до 42 лет (средний возраст составил 36 ± 6,2 года) с клинически верифицированными ПНИ. Группу морфологического контроля составили 30 фертильных женщин. Материалом исследования являлись биоптаты эндометрия, полученные на 5–7-й день после пика концентрации лютеинизирующего гормона в крови (окно имплантации).

Результаты. В период окна имплантации у пациенток с ПНИ отмечались статистически значимые (р < 0,05) изменения: повышение экспрессии рецепторов эстрогена α в железах в 1,5 раза и в строме в 1,4 раза, экспрессии рецепторов прогестерона A и В в железах в 2,3 раза при одновременном снижении ее в строме в 1,6 раза, очаговое уменьшение экспрессии MUC1 в апикальной поверхности эндометрия, увеличение плотности пиноподий в апикальной поверхности эндометрия в 1,3 раза и экспрессии CD56+ NK-клеток в строме в 2,3 раза, снижение экспрессии CD4+ клеток в 2 раза и рост экспрессии CD8+ клеток в 2,2 раза по сравнению с таковыми в группе морфологического контроля. Уровни фактора Виллебранда и CD34+ в строме эндометрия в период окна имплантации при экспрессии в эндотелии кровеносных сосудов статистически значимо не различались у женщин обеих групп.

Заключение. Патогенез нарушений рецептивности в эндометрии у пациенток с ПНИ может быть объяснен нарушением экспрессии рецепторов к половым гормонам в строме и железистом компоненте и снижением экспрессии MUC1, увеличением плотности и уменьшением числа зрелых и созревающих пиноподий на апикальной поверхности эндометрия. Обнаруженное увеличенное число экспрессированных CD56+ NK-клеток в эндометрии в период окна имплантации у пациенток обеих групп (у пациенток с ПНИ экспрессия CD56+ значимо выше) в сочетании с выявленным дисбалансом между Т-лимфоцитами объясняет иммунологический компонент патогенеза нарушений имплантации.

1. Sun Y., Zhang Y., Ma X. et al. Determining diagnostic criteria of unexplained recurrent implantation failure: a ret-rospective study of two vs. three or more implantation failure. Front. Endocrinol. 2021; 12: 619437. DOI: 10.3389/fendo.2021.619437

2. Busnelli A., Reschini M., Cardellicchio L. et al. How common is real repeated implantation failure? An indirect estimate of the prevalence. Reprod. Biomed. Online. 2020; 40(1): 91–7. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.10.014

3. Bos-Mikich A., Ferreira M.O., de Oliveira R. et al. Platelet-rich plasma or blood-derived products to improve endometrial receptivity? J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(4): 613–20. DOI: 10.1007/s10815-018-1386-z

4. Liu W., Tal R., Chao H. et al. Effect of local endometrial injury in proliferative vs. luteal phase on IVF outcomes in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization. Reprod. Biol. Endocrinol. 2017; 15(1): 75. DOI: 10.1186/s12958-017-0296-8

5. Simón C., Martín J.C., Pellicer A. Paracrine regulators of implantation. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000; 14(5): 815– 26. DOI: 10.1053/beog.2000.0121

6. Оразов М.Р., Орехов Р.Е., Камилова Д.П. и др. Тайны патогенеза повторных неудач имплантации. Трудный пациент. 2020; 18(4): 43–8. DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10030

7. Dain L., Ojha K., Bider D. et al. Effect of local endometrial injury on pregnancy outcomes in ovum donation cycles. Fertil. Steril. 2014; 102(4): 1048–54. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.06.044

8. Bastu E., Demiral I., Gunel T. et al. Potential marker pathways in the endometrium that may cause recurrent implantation failure. Reprod. Sci. 2019; 26(7): 879–90. DOI: 10.1177/1933719118792104

9. Dhaenens L., Lierman S., De Clerck L. et al. Endometrial stromal cell proteome mapping in repeated implantation failure and recurrent pregnancy loss cases and fertile women. Reprod. Biomed. Online. 2019; 38(3): 442–54. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.11.022

10. Айламазян Э.К., Толибова Г.Х., Траль Т.Г. и др. Новые подходы к оценке эндометриальной дисфункции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(3): 8–15. DOI: 10.17816/JOWD6638-15

11. Craciunas L., Gallos I., Chu J. et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2019; 25(2): 202–23. DOI: 10.1093/humupd/dmy044

12. Ramathal C.Y., Bagchi I.C., Taylor R.N. et al. Endometrial decidualization: of mice and men. Semin. Reprod. Med. 2010; 28(1): 17–26. DOI: 10.1055/s-0029-1242989

13. Critchley H.O., Saunders P.T. Hormone receptor dynamics in a receptive human endometrium. Reprod. Sci. 2009; 16(2): 191–9. DOI: 10.1177/1933719108331121

14. Namiki T., Ito J., Kashiwazaki N. Molecular mechanisms of embryonic implantation in mammals: Lessons from the gene manipulation of mice. Reprod. Med. Biol. 2018; 17(4): 331–42. DOI: 10.1002/rmb2.12103

15. Lydon J.P., DeMayo F.J., Funk C.R. et al. Mice lacking progesterone receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities. Genes. Dev. 1995; 9(18): 2266–78. DOI: 10.1101/gad.9.18.2266

16. Gellersen B., Brosens J.J. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr. Rev. 2014; 35(6): 851–905. DOI: 10.1210/er.2014-1045

17. Garcia E., Bouchard P., De Brux J. et al. Use of immunocytochemistry of progesterone and estrogen receptors for endometrial dating. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988; 67(1): 80–7. DOI: 10.1210/jcem-67-1-80

18. Lee D.K., Kurihara I., Jeong J.W. et al. Suppression of ERalpha activity by COUP-TFII is essential for successful implantation and decidualization. Mol. Endocrinol. 2010; 24(5): 930–40. DOI: 10.1210/me.2009-0531

19. Bastu E., Mutlu M.F., Yasa C. et al. Role of mucin 1 and glycodelin A in recurrent implantation failure. Fertil. Steril. 2015; 103(4): 1059–64.e2. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.01.025

20. Wu F., Chen X., Liu Y. et al. Decreased MUC1 in endometrium is an independent receptivity marker in recurrent implantation failure during implantation window. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 60. DOI: 10.1186/s12958-018-0379-1

21. Hey N.A., Li T.C., Devine P.L. et al. MUC1 in secretory phase endometrium: expression in precisely dated biopsies and flushings from normal and recurrent miscarriage patients. Hum. Reprod. 1995; 10(10): 2655–62. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a135762

22. Jin X.Y., Zhao L.J. Luo D.H. et al. Pinopode score around the time of implantation is predictive of successful implantation following frozen embryo transfer in hormone replacement cycles. Hum. Reprod. 2017; 32(12): 2394–403. DOI: 10.1093/humrep/dex312

23. Qiong Z., Jie H., Yonggang W. et al. Clinical validation of pinopode as a marker of endometrial receptivity: a randomized controlled trial. Fertil. Steril. 2017; 108(3): 513–17.e2. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2017.07.006

24. Moffett A., Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum. Reprod. 2015; 30(7): 1519–25. DOI: 10.1093/humrep/dev098

25. Kwak-Kim J., Gilman-Sachs A. Clinical implication of natural killer cells and reproduction. Am. J. Reprod. Immunol. 2008; 59(5): 388– 400. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2008.00596.x

26. Di Renzo G.C., Giardina I., Clerici G. et al. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016; 27(1): 35–48. DOI: 10.1515/hmbci-2016-0038

27. Szekeres-Bartho J. The role of progesterone in feto-maternal immunological cross talk. Med. Princ. Pract. 2018; 27(4): 301–7. DOI: 10.1159/000491576