Оценка механизмов антипролиферативной терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии тяжелой степени

Цель. Оценка изменений содержания цитокиновых факторов в отделяемом цервикального канала после проведенного противовирусно­го и иммуномодулирующего лечения у пациенток, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Дизайн. Проспектовое рандомизированное исследование.

Материалы и методы. В исследование были включены 15 пациенток в возрасте от 18 до 49 лет, инфицированных ВПЧ высокого канце­рогенного риска (преимущественно 16-го и 18-го типов), с гистологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неопла­зией тяжелой степени. Пациентки в течение 3 месяцев получали 3 курса инозина пранобекс внутрь по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней с интервалом 10 дней и 3,3'-дииндолилметан интравагинально в виде суппозиториев по 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 месяцев. Всем участницам исследования до и после лечения методом полимеразной цепной реакции проводилось тестирование на ВПЧ и забор слизи из цервикального канала. Содержание цитокинов в отделяемом шейки матки определяли с использованием коммер­ческого набора Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay Bio-Plex Pro™ производства Bio-Rad Laboratories Inc. (США) на анализаторе Luminex 200 (Luminex Corporation, США) согласно рекомендациям производителя. В виде отношения концентраций в цервикальной слизи интерлейкина (IL)-10 к IL-17A вычисляли иммуно-регуляторный индекс IL-10/IL-17A. Был выполнен корреляционный анализ между значениями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и IL-10/IL-17A. Статистическую обработку производили с использованием пакета программ Excel 365 и SPSS 20.0. Различия признавались статистически значимыми (нуль-гипотеза отвергалась) при р < 0,05.

Результаты. После проведенной терапии у пациенток было выявлено в той или иной степени выраженности снижение цитокинов: IL-17A и IL-1ra, хемокинов: IL-8, интерферон—Y индуцибельного протеина 10 (IP-10) и моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), а также ростовых факторов: тромбоцитарного фактора роста BB (PDGF-BB), VEGF и гранулоцитарно-макрофагального колоние­стимулирующего фактора (G-CSF). Статистически значимо уменьшилось (p < 0,05) содержание в цервикальной слизи IL-1ra, IL-8, IP-10 и VEGF. Тенденция к снижению после окончания лечения (0,05 < p < 0,1) обнаружена для IL-17A, G-CSF, MCP-1 и PDGF-BB, а показатель соотношения IL-10/IL-17A увеличился. У 10 (62%) пациенток с финальным отрицательным ВПЧ-тестом прослеживалось статистически значимое (p < 0,05) уменьшение содержания в слизи IL-17A, IL-1ra и VEGF. Тенденция к снижению (0,05 < p < 0,1) была установлена для G-CSF. У 5 (38%) ВПЧ-положительных пациенток в цервикальной слизи статистически значимо (p < 0,05) снизились концентрации IL-8 и VEGF. Выявлена тенденция к снижению (0,05 < p < 0,1) содержания MCP-1. При мало меняющихся показателях уровня IL-10 иммунорегуляторный индекс IL-10/IL-17A после лечения увеличился не только в общей группе, но и в выборках участниц как с отрицательными, так и с положительными тестами на наличие ВПЧ-инфекции. Кроме того, лечение привело к снижению VEGF и была выявлена положительная взаимосвязь (r = 0,41; p < 0,05) между изменениями концентраций VEGF и IL-17A.

Заключение. Комплексное применение инозина пранобекс внутрь с 3,3'-дииндолилметаном местно оказывает иммуномодулирующий, противовоспалительный, противовирусный и, возможно, антиангиогенный и антипролиферативный эффекты. Определение в церви­кальной слизи содержания VEGF, IL-10 и IL-17A с последующим вычислением иммунорегуляторного индекса IL-10/IL-17A может быть полезным для прогноза и оценки эффективности лечения ВПЧ-индуцированной дисплазии слизистых шейки матки.

1. Кулешова О.Б., Домонова Э.А., Акимкин В.Г. Эпидемиологическая характеристика рака шейки матки в Российской Федерации. Acta Biomedica Scientifica. 2024;9(5):22–33. DOI: 10.29413/ABS.2024-9.5.3

2. Kovachev S.M. A review on inosine pranobex immunotherapy for cervical HPV-positive patients. Infect. Drug Resist. 2021;14:2039– 49. DOI: 10.2147/IDR.S296709

3. Chavez-Dominguez R., Perez-Medina M., Aguilar-Cazares D., Galicia-Velasco M. et al. Old and new players of inflammation and their relationship with cancer development. Front. Oncol. 2021;11:722999. DOI: 10.3389/fonc.2021.722999

4. Amarakoon D., Lee W.J., Tamia G., Lee S.H. Indole-3-carbinol: occurrence, health-beneficial properties, and cellular/molecular mechanisms. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2023;14:347–66. DOI: 10.1146/annurev-food-060721-025531

5. Хохлова С.В., Коломиец Л.А., Кравец О.А., Морхов К.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки. Злокачественные опухоли. 2021;11(3S2–1):197– 217. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-13

6. Найяр Р., Уилбур Д., ред. Цервикальная цитология по системе Бетесда: терминология, критерии и пояснения. М.: Практическая медицина; 2017. 304 с.

7. Femail Genital Tumours: WHO Classification of Tumours. Vol. 4. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020. 632 p.

8. Антонова И.Б., Моцкобили Т.А., Ригер А.Н., Кулик С.В. Измерение уровней цитокинов в слизи цервикального канала как дополнительный диагностический метод определения прогноза у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Женское здоровье и репродукция. 2023;1(56). URL: https://whfordoctors.su/statyi/izmerenie-urovnej-citokinov-v-slizicervikalnogo-kanala-kak-dopolnitelnyj-diagnosticheskij-metodopredelenija-prognoza-u-zhenshhin-s-cervikalnoj-intrajepitelialnojneoplaziej/ (дата обращения: 02.06.2025).

9. Iwata T., Fujii T., Morii K., Saito M. et al. Cytokine profile in cervical mucosa of Japanese patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int. J. Clin. Oncol. 2015;20(1):126–33. DOI: 10.1007/s10147-014-0680-8

10. Scott M.E., Shvetsov Y.B., Thompson P.J., Hernandez B.Y. et al. Cervical cytokines and clearance of incident human papillomavirus infection: Hawaii HPV cohort study. Int. J. Cancer. 2013;133(5):1187–96. DOI: 10.1002/ijc.28119

11. Недоспасов С.А., Купраш Д.В., ред. Иммунология по Ярилину. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2021. 808 с. DOI:10.33029/9704-4552-5-IA-2021-1-808

12. Sliva J., Pantzartzi C.N., Votava M. Inosine pranobex: a key player in the game against a wide range of viral infections and non-infectious diseases. Adv. Ther. 2019;36(8):1878–905. DOI: 10.1007/s12325-019-00995-6

13. Castan~on A., Tristram A., Mesher D., Powell N. et al. Effect of diindolylmethane supplementation on low-grade cervical cytological abnormalities: double-blind, randomised, controlled trial. Br. J. Cancer. 2012;106(1):45–52. DOI: 10.1038/bjc.2011.496

14. Venuti A., Paolini F., Nasir L., Corteggio A. et al. Papillomavirus E5: the smallest oncoprotein with many functions. Mol. Cancer. 2011;10:140. DOI: 10.1186/1476-4598-10-140

15. Reyes-Herna’ndez O.D., Figueroa-Gonza’lez G., Quintas-Granados L.I., Gutie’rrez-Rul ’z S.C. et al. 3,3'-Diindolylmethane and indole-3- carbinol: potential therapeutic molecules for cancer chemoprevention and treatment via regulating cellular signaling pathways. Cancer Cell Int. 2023;23(1):180. DOI: 10.1186/s12935-023-03031-4

16. Kim S., Jo E.K. Inosine: a bioactive metabolite with multimodal actions in human diseases. Front. Pharmacol. 2022;13:1043970. DOI: 10.3389/fphar.2022.1043970