Уровни регуляторных Т-лимфоцитов и B-клеток у пациенток с болезнью Грейвса после тиреоидэктомии

Цель исследования: изучить уровни регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) и B-клеток в периферической крови у пациенток с болезнью Грейвса в динамике после тиреоидэктомии.

Дизайн: одноцентровое наблюдательное проспективное когортное открытое контролируемое исследование.

Материалы и методы. В исследование включены 96 пациенток с болезнью Грейвса, средний возраст — 42,86 ± 10,81 года. Клиникогормональное и иммунологическое обследование проводилось на фоне стойкого медикаментозного эутиреоза до операции, а также через 1, 3 и 6 месяцев после тиреоидэктомии. Уровни Treg и B-клеток в крови исследовали методом проточной цитометрии с использованием прямой иммунофлуоресценции и моноклональных антител. Уровень антител к рецепторам тиреотропного гормона (рТТГ) оценивали методом иммуноферментного анализа. Контрольную группу составили 85 здоровых женщин аналогичного возраста.

Результаты. У пациенток с болезнью Грейвса в динамике послеоперационного периода происходило последовательное статистически значимое уменьшение титра антител к рТТГ: от 14,69 (8,67–19,81) до 0,81 (0,59–0,93) МЕ/л. Абсолютное количество Treg в крови у них было снижено относительно контрольных значений уже в дооперационном периоде и еще больше понизилось на 6-м месяце после тиреоидэктомии. Доли CD19+ CD5+ - и CD19+ CD5– -клеток у обследованных больных до операции были значительно выше, чем у женщин контрольной группы. Содержание CD19+ CD5+ -клеток уменьшилось уже через 1 месяц после тиреоидэктомии и сохранялось на уровне контрольных значений. Доля CD19+ CD27– -клеток у пациенток с болезнью Грейвса в дооперационном периоде была выше, чем у участниц контрольной группы, через 1 месяц после операции уменьшилась до контрольных значений и оставалась в данном диапазоне до конца наблюдения. Содержание CD19+ CD27+ -клеток у пациенток до операции оказалось ниже контрольного, в период 1–3 месяца соответствовало контрольным значениям, но на 6-м месяце после операции вновь уменьшилось.

Заключение. Выявленные низкие уровни Treg и B-клеток памяти в периферической крови у пациенток с болезнью Грейвса через полгода после тиреоидэктомии свидетельствуют о сохранении у них в течение длительного времени регуляторных механизмов иммуносупрессивного состояния с повышением миграционной активности клеток иммунной системы. 

1. Zhou F., Wang X., Wang L., Sun X. et al. Genetics, epigenetics, cellular immunology, and gut microbiota: emerging links with Graves' disease. Front. Cell Dev. Biol. 2022;9:794912. DOI: 10.3389/ fcell.2021.794912

2. Lang B.H.H., Woo Y.C., Chiu K.W.H. Two-year outcomes of single-session high- intensity focused ultrasound (HIFU) treatment in persistent or relapsed Graves'disease. Eur. Radiol. 2019;29(12):6690–8. DOI: 10.1007/s00330-019-06303-8

3. Cao Y., Zhao X., You R., Zhang Y. et al. CD11c+ B cells participate in the pathogenesis of Graves' disease by secreting thyroid autoantibodies and cytokines. Front. Immunol. 2022;13:836347. DOI: 10.3389/fimmu.2022.836347

4. Francis N., Francis T., Lazarus J.H., Okosieme O.E. Current controversies in the management of Graves' hyperthyroidism. Expert. Rev. Endocrinol. Metab. 2020;15(3):159–69. DOI: 10.1080/17446651.2020.1754192

5. Furmaniak J., Sanders J., Sanders P., Li Y. et al. TSH receptor specific monoclonal autoantibody K1-70TM targeting of the TSH receptor in subjects with Graves' disease and Graves' orbitopathy — results from a phase I clinical trial. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2022;96(6):878–87. DOI: 10.1111/cen.14681

6. Анкудинов А.С., Калягин А.Н., Мунир А.Р., Виджярагхаван Г. Влияние L-тироксина на липидный профиль пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне гипотиреоза. Сибирское медицинское обозрение. 2020;2:30–5. DOI: 10.20333/2500136-2020-2-30-35

7. Hamilton L.O.W., Lim A.E., Clark L.J. Total thyroidectomy for Graves' disease — what do our patients think? A qualitative cohort study to evaluate the surgical management of Graves' disease. Surgeon. 2020;18(4):193–6. DOI: 10.1016/j.surge.2019.09.005

8. Zhang X., Olsen N., Zheng S.G. The progress and prospect of regulatory T cells in autoimmune diseases. J. Autoimmun. 2020;111:102461. DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102461

9. Lane L.C., Cheetham T.D., Perros P., Pearce S.H.S. New therapeutic horizons for Graves' hyperthyroidism. Endocr. Rev. 2020;41(6):873– 84. DOI: 10.1210/endrev/bnaa022

10. Bartalena L., Piantanida E., Gallo D., Ippolito S. et al. Management of Graves' hyperthyroidism: present and future. Expert. Rev. Endocrinol. Metab. 2022;17(2):153–66. DOI: 10.1080/17446651.2022.2052044

11. Кудрявцев И.В., Субботовская А.И. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шестицветного цитофлуориметрического анализа. Медицинская иммунология. 2015;17(1):19–26. DOI: 10.15789/1563-0625-2015-1-19-26

12. Sutherland D.R., Ortiz F., Quest G., Illingworth A. et al. High-sensitivity 5-, 6-, and 7-color PNH WBC assays for both Canto II and Navios platforms. Cytometry B Clin. Cytom. 2018;94(4):637–51. DOI: 10.1002/cyto.b.21626

13. Nalla P., Young S., Sanders J., Carter J. et al. Thyrotrophin receptor antibody concentration and activity, several years after treatment for Graves' disease. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2019;90(2):369–74. DOI: 10.1111/cen.13908

14. El Kawkgi O.M., Ross D.S., Stan M.N. Comparison of long-term antithyroid drugs versus radioactive iodine or surgery for Graves' disease: a review of the literature. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2021;95(1):3–12. DOI: 10.1111/cen.14374

15. Kahaly G.J., Diana T., Olivo P.D. TSH receptor antibodies: relevance & utility. Endocr. Pract. 2020;26(1):97–106. DOI: 10.4158/EP-2019- 0363

16. Maurer E., Maschuw K., Reuss A., Zieren H.U. et al. Total versus neartotal thyroidectomy in Graves disease: results of the randomized controlled multicenter TONIG-trial. Ann. Surg. 2019;270(5):755– 61. DOI: 10.1097/SLA.0000000000003528

17. Qin J., Zhou J., Fan C., Zhao N. et al. Increased circulating Th17 but decreased CD4+ Foxp3+ Treg and CD19+ CD1dhiCD5+ Breg subsets in new-onset Graves' disease. Biomed. Res. Int. 2017;2017:8431838. DOI: 10.1155/2017/8431838

18. Zhang R., Miao J., Zhu P. Regulatory T cell heterogeneity and therapy in autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 2021;20(5):102715. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102715

19. Liu H.Y., Shi Z.Y., Fan D., Zhang S.X. et al. Absolute reduction in peripheral regulatory T cells in patients with Graves' disease and post-treatment recovery. Mol. Immunol. 2022;144:49–57. DOI: 10.1016/j.molimm.2022.02.004

20. Дудина М.А., Догадин С.А., Савченко А.А., Беленюк В.Д. Фенотипический состав Т-лимфоцитов периферической крови у пациентов с болезнью Грейвса при консервативной терапии тиамазолом. Проблемы эндокринологии. 2021;67(6):39– 49. DOI: 10.14341/probl12812

21. Segundo C., Rodríguez C., García-Poley A., Aguilar M. et al. Thyroidinfiltrating B lymphocytes in Graves' disease are related to marginal zone and memory B cell compartments. Thyroid. 2001;11(6):525– 30. DOI: 10.1089/105072501750302813

22. Morris G., Puri B.K., Olive L., Carvalho A.F. et al. Emerging role of innate B1 cells in the pathophysiology of autoimmune and neuroimmune diseases: association with inflammation, oxidative and nitrosative stress and autoimmune responses. Pharmacol. Res. 2019;148:104408. DOI: 10.1016/j.phrs.2019.104408

23. She Z., Li C., Wu F., Mao J. et al. The role of B1 cells in systemic lupus erythematosus. Front. Immunol. 2022;28(13):814857. DOI: 10.3389/fimmu.2022.814857

24. Smith M.J., Rihanek M., Coleman B.M., Gottlieb P.A. et al. Activation of thyroid antigen-reactive B cells in recent onset autoimmune thyroid disease patients. J. Autoimmun. 2018;89:82–9. DOI: 10.1016/j.jaut.2017.12.001