Генетические предикторы развития вегетативной дисфункции

Цель исследования: изучить ассоциацию носительства rs6318 гена HTR2C, rs6313 гена HTR2А, rs4680 гена COMT, rs3785143 гена SLC6A2, rs1799913 гена TPH1, rs7997012 гена HTR2A с развитием невротических расстройств у лиц юношеского возраста, проживающих в Красноярском крае.

Дизайн: сравнительное исследование.

Материалы и методы. В исследование включены 133 клинически здоровых добровольца. Возраст участников варьировал от 16 до 24 лет. Молекулярно-генетические исследования проведены на базе лаборатории медицинской генетики ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России. Произведены психологическое тестирование с использованием опросника депрессивной симптоматики Бека, шкалы социально-ситуативной тревоги О. Кондаша в модификации А.М. Прихожана, Госпитальной шкалы тревоги и депрессии, а также исследование ассоциации носительства однонуклеотидных вариантов (ОНВ) rs7997012 гена HTR2A, rs6318 гена HTR2C, rs6313 гена HTR2A, rs4680 гена COMT, rs3785143 гена SLC6A2, rs1799913 гена TPH1 с невротическими нарушениями (тревожностью и субклинической депрессией).

Результаты. По данным многофакторного анализа, выявлена ассоциация носительства аллеля G гена COMT (отношение шансов (ОШ) = 2,784; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,291–6,001; χ² = 6,986; р = 0,009) и генотипа АG (ОШ = 2,208; 95% ДИ: 1,032–4,724; χ² = 16,716; р < 0,001) с субклинической депрессией по суммарному показателю шкалы Бека. Носительство генотипа СС rs1799913 гена ТРН1 повышает риск учебной тревожности в 3 раза (ОШ = 3,011; 95% ДИ: 1,138–7,967; χ² = 7,622; р = 0,023). Заключение. Носительство аллеля G и генотипа АG rs4680 гена COMT ассоциировано с субклинической депрессией, а носительства генотипа СС rs1799913 гена ТРН1 повышает риск учебной тревожности в 3 раза. Таким образом, ОНВ данных генов можно рассматривать как предикторы невротических расстройств, значимые уже на субклиническом уровне.

1. Guidolin D., Anderlini D., Maura G., Marcoli M. et al. A new integrative theory of brain-body-ecosystem medicine: from the Hippocratic holistic view of medicine to our modern society. Int. J. Environ Res. Public Health. 2019;16(17):3136. DOI: 10.3390/ijerph16173136

2. Воробьёва О.В. Психогенно обусловленная вегетативная дисфункция: диагностика и лечение «трудных» симптомов. Нервные болезни. 2017;3:12–18.

3. Чутко Л.С., Сурушкина С.Ю., Яковенко Е.А., Корнишина Т.Л. Вегето-сосудистая дистония у детей и подростков. Клинико-психофизиологические проявления и терапия. Практика педиатра. 2019;3:17–21.

4. Балашова М.Е., Шеметова Г.Н., Губанова Г.В. Оценка поведенческих факторов риска хронических неинфекционных заболеваний у студентов медицинского вуза. Саратовский научно-медицинский журнал. 2019;15(2):342–7.

5. Колюбаева С.Н., Иванов А.М., Протасов О.В., Криворучко А.Б. и др. Генетические предикторы регуляции активности стресс-системы. Доклады Российской военно-медицинской академии. 2020;39(2):35–45. DOI: 10.17816/rmmar60321

6. Burcusa S.L., Iacono W.G. Risk for recurrence in depression. Clin. Psychol. Rev. 2007;27(8):959–85. DOI: 10.1016/j.cpr.2007.02.005

7. Левчук Л.А., Шмиголь М.В., Иванова С.А. Cеротонинергическая система в патогенезе и терапии депрессивных расстройств (обзор литературы). Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2012;2(71):75–9.

8. Brummett B.H., Kuhn C.M., Boyle S.H., Babyak M.A. et al. Cortisol responses to emotional stress in men: association with a functional polymorphism in the 5HTR2C gene. Biol. Psychol. 2012;89(1):94–8. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2011.09.013

9. Левчук Л.А., Лосенков И.С., Вялова Н.М., Шмиголь М.В. и др. Ассоциация полиморфизма гена рецептора серотонина 2С (HTR2C) с депрессивными расстройствами. Фундаментальные исследования. 2013;1–2:299–303.

10. Avery B.M., Vrshek-Schallhorn S. Nonsynonymous HTR2C polymorphism predicts cortisol response to psychosocial stress I: effects in males and females. Psychoneuroendocrinology. 2016;70:134–41. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2015.12.023

11. Алфимова М.В., Голимбет В.Е., Коровайцева Г.И., Абрамова Л.И. и др. Aссоциация полиморфизма Cys23Ser гена рецептора серотонина 2C с социальным поведением у больных шизофренией и здоровых. Генетика. 2015;51(2):242–7. DOI: 10.7868/S0016675815010026

12. International HapMap Consortium. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature. 2007;449(7164):851–61.

13. Atan Y., Akbaba M., Kul S., Tataroğlu Z. et al. Does the serotonin receptor gene (rs6313 and rs6314) polymorphism have a role in suicidal attempts? J. Forensic Leg. Med. 2018;56:32–6. DOI: 10.1016/j.jflm.2018.03.006

14. Lin C.-H., Chaudhuri K.-R., Fan J.-Y., Ko C.-I. et al. Depression and catechol-O-methyltransferase (COMT) genetic variants are associated with pain in Parkinson's disease. Sci. Rep. 2017;7(1):6306. DOI: 10.1038/s41598-017-06782-z

15. Bernegger A., Kienesberger K., Carlberg L., Swoboda P. et al. The impact of COMT and childhood maltreatment on suicidal behaviour in affective disorders. Sci. Rep. 2018;8(1):692. DOI: 10.1038/s41598-017-19040-z

16. Watanabe T., Ishiguro S., Aoki A., Ueda M. et al. Genetic polymorphism of 1019C/G (rs6295) promoter of serotonin 1A receptor and catechol-o-methyltransferase in panic disorder. Psychiatry Investig. 2017;14(1):86–92. DOI: 10.4306/pi.2017.14.1.86

17. Гафаров В.В., Громова Е.А., Панов Д.О., Максимов В.Н. и др. Ассоциация полиморфного маркера Val158Met rs4680 гена COMT с депрессией в открытой популяции 25–44 лет (международная программа ВОЗ MONICA, эпидемиологическое исследование). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(2):19–25. DOI: 10.14412/2074-2711-2021-2-19-25

18. Evans S.C., Fite P.J., Hendrickson M.L., Rubens S.L. et al. The role of reactive aggression in the link between hyperactive-impulsive behaviors and peer rejection in adolescents. Child Psychiatry Hum. Dev. 2015;46(6):903–12. DOI: 10.1007/s10578-014-0530-y

19. Teппep Е.А., Таранушенко Т.Е., Логинова И.О., Каскаева Д.С. и др. Формирование психической зрелости учащихся, начавших обучение в разном возрасте. Сибирское медицинское обозрение. 2013;4:48–54.

20. Zhang W.X., Cao C., Wang M.P., Ji L.Q. et al. Monoamine oxidase A (MAOA) and catechol-O-methyltransferase (COMT) gene polymorphisms interact with maternal parenting in association with adolescent reactive aggression but not proactive aggression: evidence of differential susceptibility. J. Youth Adolesc. 2016;45(4):812–29. DOI: 10.1007/s10964-016-0442-1

21. Wang M., Chen P., Li H., Kemp A.H. et al. Catechol-O-methyltransferase gene Val158Met polymorphism moderates the effect of social exclusion and inclusion on aggression in men: findings from a mixed experimental design. Front. Psychol. 2021;11:622914. DOI: 10.3389/fpsyg.2020.622914

22. Tobaldini E., Costantino G., Solbiati M., Cogliati C. et al. Sleep, sleep deprivation, autonomic nervous system and cardiovascular diseases. Neurosci. Biobehav. Rev. 2017;74(ptB):321–9. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2016.07.004

23. Ahmadi L., Kazemi Nezhad S.R., Behbahani P., Khajeddin N. et al. Genetic variations of DAOA (rs947267 and rs3918342) and COMT genes (rs165599 and rs4680) in schizophrenia and bipolar I disorder. Basic Clin. Neurosci. 2018;9(6):429–38. DOI: 10.32598/bcn.9.6.429

24. Wigner P., Czarny P., Synowiec E., Bijak M. et al. Association between single nucleotide polymorphisms of TPH1 and TPH2 genes, and depressive disorders. J. Cell Mol. Med. 2018;22(3):1778–91. DOI: 10.1111/jcmm.13459

25. Simon N.W., Montgomery K.S., Beas B.S., Mitchell M.R. et al. Dopaminergic modulation of risky decision-making. J. Neurosci. 2011;31(48):17460–70. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3772-11.2011

26. Marinho V., Oliveira T., Rocha K., Ribeiro J. et al. The dopaminergic system dynamic in the time perception: a review of the evidence. Int. J. Neurosci. 2018;128(3):262–82. DOI: 10.1080/00207454.2017.1385614

27. Abraham A.D., Neve K.A., Lattal K.M. Dopamine and extinction: a convergence of theory with fear and reward circuitry. Neurobiol. Learn Mem. 2014;108:65–77. DOI: 10.1016/j.nlm.2013.11.007

28. Levchenko A., Vyalova N.M., Nurgaliev T., Pozhidaev I.V. et al. NRG1, PIP4K2A, and HTR2C as potential candidate biomarker genes for several clinical subphenotypes of depression and bipolar disorder. Front. Genet. 2020;11:936. DOI: 10.3389/fgene.2020.00936

29. Brummett B.H., Babyak M.A., Williams R.B., Harris K.M. et al. A putatively functional polymorphism in the HTR2C gene is associated with depressive symptoms in white females reporting significant life stress. PloS One. 2014;9(12):e114451. DOI: 10.1371/journal.pone.0114451

30. Pan Y.-F., Zhang J.-Y., Qiu H.-M., Yu P.-P. et al. Association of polymorphisms in HTR2A, TPH1, and TPH2 genes with attempted suicide in rural China. Psychiatr. Genet. 2019;29(3):79–85. DOI: 10.1097/YPG.0000000000000221

31. Sinopoli V.M., Burton C.L., Kronenberg S., Arnold P.D. A review of the role of serotonin system genes in obsessive-compulsive disorder. Neurosci. Biobehav. Rev. 2017;80:372–81. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2017.05.029

32. Calabrò M., Mandelli L., Crisafulli C., Lee S.-J. et al. Neuroplasticity, neurotransmission and brain-related genes in major depression and bipolar disorder: focus on treatment outcomes in an Asiatic sample. Adv. Ther. 2018;35(10):1656–70. DOI: 10.1007/s12325-018-0781-2

33. Spies M., Nasser A., Ozenne B., Jensen P.S. et al. Common HTR2A variants and 5-HTTLPR are not associated with human in vivo serotonin 2A receptor levels. Hum. Brain Mapp. 2020;41(16):4518– 28. DOI: 10.1002/hbm.25138

34. Sengupta S.M., Grizenko N., Thakur G.A., Bellingham J. et al. Differential association between the norepinephrine transporter gene and ADHD: role of sex and subtype. J. Psychiatry Neurosci. 2012;37(2):129–37. DOI: 10.1503/jpn.110073