Исследование взаимосвязи состава микровезикул крови беременных с последующими плацента-ассоциированными осложнениями

Цель исследования: выявить взаимосвязь между содержанием сигнальных белковых последовательностей митохондриального происхождения в микровезикулах крови беременных и последующим развитием синдрома задержки роста плода (СЗРП), маловесного плода, преэклампсии (ПЭ) или нормальными массо-ростовыми показателями плодов и новорожденных.
Дизайн: проспективное сравнительное исследование.
Материалы и методы. Исследована микровезикулярная фракция плазмы крови женщин с наличием плацента-ассоциированных осложнений в исходе предыдущих беременностей как у группы риска повторного их развития (n = 96). Основная группа была разделена на 4 подгруппы: в подгруппу IА входили 32 пациентки, беременность которых осложнилась СЗРП, подгруппа IБ состояла из 20 пациенток, у которых к манифестации СЗРП присоединилась ПЭ, в подгруппу IВ вошли 24 беременные, у которых родились маловесные к сроку гестации дети, подгруппу IГ составили 20 беременных с плацента-ассоциированными осложнениями в анамнезе и аномальными показателями доплерометрии, масса и рост детей которых после рождения не отличались от нормативных значений. Контрольную группу составили 20 женщин с физиологическим течением беременности. Микровезикулярная фракция периферической крови пациенток получена методом дифференциального ультрацентрифугирования плазмы. Определение содержания белка внешней мембраны митохондрий (VDAC1), активатора транскрипции и репликации митохондриальной ДНК (TFAM), белка слияния внешних мембран митохондрий (MFN2), а также белка TAZ, отвечающего за ремоделирование кардиолипина при его окислительном повреждении, проводилось методом вестерн-блот анализа с помощью панели моноклональных антител.
Результаты. В микровезикулах плазмы крови пациенток с последующим развитием плацента-ассоциированных осложнений происходило снижение содержания ряда митохондриальных белков (транспортного мембранного белка VDAC1, митохондриального фактора транскрипции TFAM, белков слияния митохондрий MFN2, OPA1). Уровни этих белков и определяют успешность передачи сигнала в рамках межклеточной коммуникации об адекватной функциональной активности митохондрий, их целостности и нормального биогенеза.
Заключение. Полученные результаты позволяют сделать заключение о наличии нарушений митохондриального биогенеза у беременных с формирующимися плацента-ассоциированными осложнениями, что, вероятно, вносит серьезный вклад в их развитие.

1. Ажибеков С.А., Путилова Н.В., Третьякова Т.Б., Пестряева Л.А. Роль генетически детерминированных особенностей энергетического обмена в формировании плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода. Акушерство и гинекология. 2016; 11: 11–15. DOI: 10.18565/aig.2016.11.11-5

2. La Rocca C., Carbone F., Longobardi S., Matarese G. The immunology of pregnancy: regulatory T cells control maternal immune tolerance toward the fetus. Immunol. Lett. 2014; 162(1): 41–8. DOI: 10.1016/J.IMLET.2014.06.013

3. Romo A., Carceller R., Tobajas J. Intrauterine growth retardation (IUGR): epidemiology and etiology. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2009; 6(suppl.3): S332–6.

4. Stahl P.D., Raposo G. Exosomes and extracellular vesicles: the path forward. Essays in Biochem. 2018; 62(2): 119–24. DOI: 10.1042/EBC20170088

5. Dimuccio V., Ranghino A., Barbato L. P., Fop F. et al. Urinary CD133+ extracellular vesicles are decreased in kidney transplanted patients with slow graft function and vascular damage. PLoS One. 2014; 9(8): e104490. DOI: 10.1371/journal.pone.0104490

6. Kornek M., Schuppan D. Microparticles: modulators and biomarkers of liver disease. J. Hepatol. 2012; 57(5): 1144–6. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.07.029

7. Rackov G., Garcia-Romero N., Esteban-Rubio S., Carrión-Navarro J. et al. Vesicle-mediated control of cell function: the role of extracellular matrix and microenvironment. Front. Physiol. 2018; 9: 651. DOI: 10.3389/fphys.2018.00651

8. Valadi H., Ekström K., Bossios A., Sjöstrand M. et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nature Cell Biol. 2007; 9(6): 654–9. DOI: 10.1038/ncb1596

9. Garcia-Romero N., Esteban-Rubio S., Rackov G., Carrión-Navarro J. et al. Extracellular vesicles compartment in liquid biopsies: clinical application. Mol. Aspects Med. 2018; 60: 27–37. DOI: 10.1016/j.mam.2017.11.009

10. Théry C. Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications. F1000 Biol. Rep. 2011; 3: 15. DOI: 10.3410/b3-15

11. Chiarello D.I., Abad C., Rojas D., Toledo F. et al. Oxidative stress: normal pregnancy versus preeclampsia. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020; 1866(2): 165354. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.12.005

12. Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. Clin. Med. Insights Pediatr. 2016; 10: 67–83. DOI: 10.4137/CMPed.S40070

13. Mitchell M.D., Peiris H.N., Kobayashi M., Koh Y.Q. et al. Placental exosomes in normal and complicated pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 213(4): S173–81. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.07.001

14. Vishnyakova P.A., Volodina M.A., Tarasova N.V., Marey M.V. et al. Mitochondrial role in adaptive response to stress conditions in preeclampsia. Sci Rep. 2016; 6: 32410. DOI: 10.1038/srep32410

15. Vishnyakova P.A., Tarasova N.V., Volodina M.A., Tsvirkun D.V. et al. Gestation age-associated dynamics of mitochondrial calcium uniporter subunits expression in feto-maternal complex at term and preterm delivery. Sci Rep. 2019; 9: 5501. DOI: 10.1038/s41598-019-41996-3

16. Вишнякова П.А., Суханова Ю.А., Микаелян А.Г., Булатова Ю.С. и др. Синдром задержки роста плода и маркеры митохондриальной дисфункции. Акушерство и гинекология. 2018; 6: 31–6. DOI: 10.18565/aig.2018.6.31-36

17. Скрипниченко Ю.П., Баранов И.И., Высоких М.Ю. Определение уровня митохондриальной ДНК в крови для прогнозирования осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2018; 2: 44–9. DOI: 10.18565/aig.2018.2.44-49

18. Desrochers L.M., Bordeleau F., Reinhart-King C.A., Cerione R.A. et al. Microvesicles provide a mechanism for intercellular communication by embryonic stem cells during embryo implantation. Nat. Commun. 2016; 7: 11958. DOI: 10.1038/ncomms11958

19. Mincheva-Nilsson L., Baranov V. Placenta-derived exosomes and syncytiotrophoblast microparticles and their role in human reproduction: immune modulation for pregnancy success. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(5): 440–57. DOI: 10.1111/aji.12311

20. Goswamia D., Tannetta D.S., Magee L.A., Fuchisawa A. et al. Excess syncytiotrophoblast microparticle shedding is a feature of early-onset pre-eclampsia, but not normotensive intrauterine growth restriction. Placenta. 2006; 27(1): 56–61. DOI: 10.1016/j.placenta.2004.11.007