Особенности метаболомного профиля у новорожденных с задержкой внутриутробного роста

Цель обзора. Провести анализ клинического применения метаболомики в неонатологии, в частности при задержке внутриутробного роста (ЗВУР) плода, а также выявить и обсудить наиболее важные метаболиты и их клиническое значение при нарушениях внутриутробного и постнатального роста, при вскармливании грудным молоком и молочными смесями.

Основные положения. ЗВУР во многом определяет состояние здоровья ребенка не только в периоде новорожденности и раннем детстве, но и в последующей жизни. ЗВУР является следствием различных причин, связанных со здоровьем матери, влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды, генетикой, а также с неблагоприятным течением беременности, в том числе многоплодной, плацентарными нарушениями и аномалиями формирования и прикрепления пуповины. Плацентарная недостаточность является частой причиной ЗВУР; хроническая отслойка плаценты, инфаркт плаценты и опухоли плаценты, такие как гемангиомы и хорангиомы, могут играть роль в развитии синдрома ЗВУР. Изменение метаболических процессов в организме плода при ЗВУР, а также рациональное вскармливание в неонатальном периоде во многом определяют фенотип новорожденного и траекторию его дальнейшего развития. Метаболомика, также называемая «новой клинической биохимией», представляет собой подход, основанный на систематическом изучении полного набора метаболитов в биологическом образце. Метаболом во многом отражает особенности фенотипа и учитывает эпигенетические различия.

Заключение. Метаболомика является относительно новой технологией, результаты ее применения в неонатологии немногочисленны, и пока нет возможности сделать однозначные выводы о роли того или иного метаболита в диагностике заболеваний новорожденного, однако уже очевидно, что исследования метаболомического спектра предоставляют теоретическую основу для дальнейшего исследования механизмов, лежащих в основе осложнений, связанных с ЗВУР, а также для разработки мер лечения и профилактики.

1. Hales C.N., Barker D.J. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia. 1992;35(7):595–601. DOI: 10.1007/BF00400248

2. Bateson P., Barker D., Clutton-Brock T., Deb D. et al. Developmental plasticity and human health. Nature. 2004;430(6998):419–21. DOI: 10.1038/nature02725

3. Barker D.J.P. Mothers, babies, and health in later life. Edinburgh; 1998. URL: https://trove.nla.gov.au/work/7976056 (дата обращения — 15.06.2024).

4. Barker D.J.P. Developmental origins of adult health and disease. J. Epidemiol. Commun. Health. 2004;58:114–15. DOI: 10.1136/jech.58.2.114

5. Weinstein A., Cruz K., Alvarez M., Oladipo A.F. Diagnosis, classification, and management of fetal growth restriction: a practice update. Top. Obstet. Gynecol. 2024;44(4):1–5. DOI: 10.1097/01.PGO.0001007308.72060.91

6. Boghossian N.S., Geraci M., Edwards E.M., Horbar J.D. Morbidity and mortality in small for gestational age infants at 22 to 29 weeks' gestation. Pediatrics. 2018;141(2):e20172533. DOI: 10.1542/peds.2017-2533

7. Lee A.C., Kozuki N., Cousens S., Stevens G.A. et al. Estimates of burden and consequences of infants born small for gestational age in low and middle income countries with INTERGROWTH-21st standard: analysis of CHERG datasets. BMJ. 2017;358:j3677. DOI: 10.1136/bmj.j3677

8. Белоусова Т.В., Андрюшина И.В. Задержка внутриутробного развития и ее влияние на состояние здоровья. Современные подходы к вскармливанию детей. Лечащий врач. 2018;9:50–9.

9. Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. Clin. Med. Insights. Pediatr. 2016;10:67–83. DOI: 10.4137/CMPed.S40070

10. Близнецова Е.А., Кулакова Н.И., Антонова Л.К. Современные представления о задержке внутриутробного развития у недоношенных детей (обзор литературы). Верхневолжский медицинский журнал. 2015;14(4):3–18.

11. Петрова И.Н., Трубачев Е.А., Коваленко Т.В., Ожегов А.М. Особенности адаптации сердечно-сосудистой системы в неонатальном периоде у детей с задержкой внутриутробного развития. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016;61(3):40–5. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-3-40-45

12. Lemons J.A., Bauer C.R., Oh W., Korones S.B. et al. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child health and human development neonatal research network, January 1995 through December 1996. NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2001;107(1):Е1. DOI: 10.1542/peds.107.1.e1

13. Bernstein I.M., Horbar J.D., Badger G.J. et al. Morbidity and mortality among very-low-birth-weight neonates with intrauterine growth restriction. The Vermont Oxford Network. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000;182(1 Pt1): 198–206. DOI: 10.1016/s0002-9378(00)70513-8

14. Pels A., Beune I.M., van Wassenaer‐Leemhuis A.G., Limpens J. et al. Early‐onset fetal growth restriction: a systematic review on mortality and morbidity. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020;99(2):153–66. DOI: 10.1111/aogs.13702

15. Wilcox A.J., Basso O. Inferring fetal growth restriction as rare, severe, and stable over time. Eur. J. Epidemiol. 2023;38:455–64. DOI: 10.1007/s10654-023-00985-7

16. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода): клинические рекомендации. М.; 2021.

17. Lees C.C., Stampalija T., Baschat A., da Silva Costa F. et al. ISUOG Practice guidelines: diagnosis and management of small-for-gestational-age fetus and fetal growth restriction. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2020;56(2):298–312. DOI: 10.1002/uog.22134

18. Nardozza L.M., Caetano A.C., Zamarian A.C., Mazzola J.B. et al. Fetal growth restriction: current knowledge. Arch. Gynecol. Obstet. 2017;295(5):1061–77. DOI: 10.1007/s00404-017-4341-9

19. Gordijn S.J., Beune I.M., Ganzevoort W. Building consensus and standards in fetal growth restriction studies. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018;49:117–26. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2018.02.002

20. Carducci B., Bhutta Z.A. Care of the growth-restricted newborn. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018;49:103–16. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2018.02.003

21. Battaglia F.C., Lubchenco L.O. A practical classification of newborn infants by weight and gestational age. J. Pediatr. 1967;71:159.

22. Beune I.M., Bloomfield F.H., Ganzevoort W., Embleton N.D. et al. Consensus based definition of growth restriction in the newborn. J. Pediatr. 2018;196:71–6.e1. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.12.059

23. Leite D.F.B., de Melo E.F.Jr., Souza R.T. et al. Fetal and neonatal growth restriction: new criteria, renew challenges. J. Pediatr. 2018;203:462–63. DOI: 10.1016/j.jpeds.2018.07.094

24. Tudehope D., Vento M., Bhutta Z., Pachi P. Nutritional requirements and feeding recommendations for small for gestational age infants. J. Pediatr. 2013;162(3 suppl.):S81–9. DOI: 10.1016/j.jpeds.2012.11.057

25. Villar J., Puglia F.A., Fenton T.R., Cheikh Ismail L. et al. Body composition at birth and its relationship with neonatal anthropometric ratios: the newborn body composition study of the INTERGROWTH-21st project. Pediatr. Res. 2017;82(2):305–16. DOI: 10.1038/pr.2017.52

26. Kelishadi R., Haghdoost A.A., Jamshidi F., Aliramezany M. et al. Low birthweight or rapid catch-up growth: which is more associated with cardiovascular disease and its risk factors in later life? A systematic review and cryptanalysis. Paediatr. Int. Child Health. 2015;35(2):110–23. DOI: 10.1179/2046905514Y.0000000136

27. Ong K.K., Kennedy K., Castaneda-Gutierrez E., Forsyth S. et al. Postnatal growth in preterm infants and later health outcomes: a systematic review. Acta Paediatr. 2015;104(10):974–86. DOI: 10.1111/apa.13128

28. Giabicani E., Pham A., Brioude F., Mitanchez D. et al. Diagnosis and management of postnatal fetal growth restriction. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2018;32(4):523–34. DOI: 10.1016/j.beem.2018.03.013

29. Verduci E., Banderali G., Barberi S., Radaelli G. et al. Epigenetic effects of human breast milk. Nutrients. 2014;6(4):1711–24. DOI: 10.3390/nu6041711

30. Lapointe M., Barrington K.J., Savaria M., Janvier A. Preventing postnatal growth restriction in infants with birthweight less than 1300 g. Acta Paediatr. 2016;105(2):e54–9. DOI: 10.1111/apa.13237

31. Garwolińska D., Kot-Wasik A., Hewelt-Belka W. Pre-analytical aspects in metabolomics of human biofluids — sample collection, handling, transport, and storage. Mol. Omics. 2023;19(2):95–104. DOI: 10.1039/d2mo00212d

32. Priante E., Verlato G., Stocchero M., Giordano G. et al. Metabolomic profiling of intrauterine growth-restricted preterm infants: a matched case–control study. Pediatr. Res. 2023;93(6):1599–608. DOI: 10.1038/s41390-022-02292-5

33. Shoji H., Taka H., Kaga N., Ikeda N. et al. Choline-related metabolites influenced by feeding patterns in preterm and term infants. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2020;33(2):230–5. DOI: 10.1080/14767058.2018.1488165

34. Liang X., Han H., Zhao X., Cao X. et al. Quantitative analysis of amino acids in human and bovine colostrum milk samples through iTRAQ labeling. J. Sci. Food Agric. 2018;98(13):5157–63. DOI: 10.1002/jsfa.9032

35. Luthra G., Vuckovic I., Bangdiwala A., Gray H. et al. First and second trimester urinary metabolic profiles and fetal growth restriction: an exploratory nested case-control study within the infant development and environment study. BMC Pregnancy Childbirth. 2018;18(1):48. DOI: 10.1186/s12884-018-1674-8

36. Mung D., Li L. Applying quantitative metabolomics based on chemical isotope labeling LC-MS for detecting potential milk adulterant in human milk. Anal. Chim. Acta. 2018;1001:78–85. DOI: 10.1016/j.aca.2017.11.019

37. Bazanella M., Maier T.V., Clavel T., Lagkouvardos I. et al. Randomized controlled trial on the impact of early-life intervention with bifidobacteria on the healthy infant fecal microbiota and metabolome. Am. J. Clin. Nutr. 2017;106(5):1274–86. DOI: 10.3945/ajcn.117.157529

38. Leite D.F.B., Morillon A.C., Melo Júnior E.F., Souza R.T. et al. Examining the predictive accuracy of metabolomics for small-for-gestationalage babies: a systematic review. BMJ Open. 2019;9(8):e031238. DOI: 10.1136/bmjopen-2019-031238

39. Кан Н.Е., Хачатрян З.В., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л. и др. Анализ метаболических путей при задержке роста плода. Биомедицинская химия. 2020;66(2):174–80. Kan N.E., Khachatryan Z.V., Chagovets V.V., Starodubtseva N.L. et al. Analysis of metabolic pathways in intrauterine growth restriction. Biomed. Khim. 2020;66(2):174–80. (in Russian). DOI: 10.18097/PBMC20206602174

40. Chen F., Li Z., Xu Y., Huang S. et al. Non-targeted metabolomic study of fetal growth restriction. Metabolites. 2023;13(6):761. DOI: 10.3390/metabo13060761

41. Favretto D., Cosmi E., Ragazzi E., Visentin S. et al. Cord blood metabolomic profiling in intrauterine growth restriction. Anal. Bioanal. Chem. 2012;402(3): 1109–21. DOI: 10.1007/s00216-011-5540-z

42. Horgan R.P., Broadhurst D.I., Walsh S.K., Dunn W.B. et al. Metabolic profiling uncovers a phenotypic signature of small for gestational age in early pregnancy. J. Proteome Res. 2011;10(8):3660–73. DOI: 10.1021/pr2002897

43. Ivorra C., García-Vicent C., Chaves F.J., Monleón D. et al. Metabolomic profiling in blood from umbilical cords of low birth weight newborns. J. Transl. Med. 2012;10:142. DOI: 10.1186/1479-5876-10-142

44. Liu J., Chen X.X., Li X.W., Fu W. et al. Metabolomic research on newborn infants with intrauterine growth restriction. Medicine (Baltimore). 2016;95(17):e3564. DOI: 10.1097/MD.0000000000003564

45. Wang Y., Fu W., Liu J. Neurodevelopment in children with intrauterine growth restriction: adverse effects and interventions. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2016;29(4):660–8. DOI: 10.3109/14767058.2015.1015417

46. Jones L.L., McDonald D.A., Borum P.R. Acylcarnitines: role in brain. Progr. Lipid Res. 2010;49(1):61–75. DOI: 10.1016/j.plipres.2009.08.004

47. Dessì A., Atzori L., Noto A., Visser G.H. et al. Metabolomics in newborns with intrauterine growth retardation (IUGR): urine reveals markers of metabolic syndrome. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2011;24(suppl.2):35–9. DOI: 10.3109/14767058.2011.605868

48. Priante E., Verlato G., Giordano G., Stocchero M. et al. Intrauterine growth restriction: new insight from the metabolomic approach. Metabolites. 2019;9(11):267. DOI: 10.3390/metabo9110267

49. Hernandez-Rodriguez J., Meneses L., Herrera R., Manjarrez G. Another abnormal trait in the serotonin metabolism path in intrauterine growth-restricted infants. Neonatology. 2009;95(2):125–31. DOI: 10.1159/000153096.

50. Cosmi E., Visentin S., Favretto D., Tucci M. et al. Selective intrauterine growth restriction in monochorionic twin pregnancies: markers of endothelial damage and metabolomic profile. Twin Res. Hum. Genet. 2013;16(4): 816–26. DOI: 10.1017/thg.2013.33

51. Moros G., Boutsikou T., Fotakis C., Iliodromiti Z. et al. Insights into intrauterine growth restriction based on maternal and umbilical cord blood metabolomics. Sci. Rep. 2021;11(1):7824. DOI: 10.1038/s41598-021-87323-7

52. Comai S., Bertazzo A., Brughera M., Crotti S. Tryptophan in health and disease. Adv. Clin. Chem. 2020;95:165–218. DOI: 10.1016/bs.acc.2019.08.005

53. Murthi P., Wallace E.M., Walker D.W. Altered placental tryptophan metabolic pathway in human fetal growth restriction. Placenta. 2017;52:62–70. DOI: 10.1016/j.placenta.2017.02.013

54. Kalhan S.C. One carbon metabolism in pregnancy: impact on maternal, fetal and neonatal health. Mol. Cell Endocrinol. 2016;435:48–60. DOI: 10.1016/j.mce.2016.06.006

55. Kalhan S.C., Marczewski S.E. Methionine, homocysteine, one carbon metabolism and fetal growth. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012;13(2): 109–19. DOI: 10.1007/s11154-012-9215-7

56. Wang L., Han T.L., Luo X., Li S. et al. Metabolic biomarkers of monochorionic twins complicated with selective intrauterine growth restriction in cord plasma and placental tissue. Sci. Rep. 2018;8(1):15914. DOI: 10.1038/s41598-018-33788-y

57. Holeček M. Histidine in health and disease: metabolism, physiological importance, and use as a supplement. Nutrients. 2020;12:848. DOI: 10.3390/nu12030848

58. Perrone S., Laschi E., Buonocore G. Biomarkers of oxidative stress in the fetus and in the newborn. Free Radic. Biol. Med. 2019;142:23–31. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.03.034

59. Rashid C.S., Bansal A., Simmons R.A. Oxidative stress, intrauterine growth restriction, and developmental programming of type 2 diabetes. Physiology (Bethesda). 2018;33:348–59. DOI: 10.1152/physiol.00023.2018

60. Sanz-Cortés M., Carbajo R.J., Crispi F., Figueras F. et al. Metabolomic profile of umbilical cord blood plasma from early and late intrauterine growth restricted (IUGR) neonates with and without signs of brain vasodilation. PLoS One. 2013;8(12):e80121. DOI: 10.1371/journal.pone.0080121

61. Sundekilde U.K., Downey E., O'Mahony J.A., O'Shea C.A. et al. The effect of gestational and lactational age on the human milk metabolome. Nutrients. 2016;8(5):304. DOI: 10.3390/nu8050304

62. Гасанбекова А.П., Франкевич Н.А, Франкевич В.Е. Задержка внутриутробного развития: метаболомика как новый подход в решении старой проблемы. Акушерство и гинекология. 2023;5:12–20. DOI: 10.18565/aig.2022.298