Ремиссия и иммунологический профиль пациентов на начальных стадиях шизофрении

Цель. Изучение типов ремиссии и уровней периферических воспалительных цитокинов в качестве потенциальных биомаркеров ремиссии у пациентов на ранних стадиях течения шизофрении.

Дизайн. Натуралистическое исследование.

Материалы и методы. Обследованы 48 пациентов (25 женщин и 23 мужчины) на начальных стадиях шизофрении в период ремиссии (возраст — 28,3 ± 5,8 года). Длительность заболевания составила 2,7 ± 1,3 года, средний возраст начала заболевания — 25,8 ± 5,5 года. Среднее число рецидивов достигало 1,8 ± 0,7. У 19 (40%) пациентов в анамнезе имелся один психотический эпизод, у 24 (50%) — два, у 5 (10%) — три. В группу контроля вошли 86 человек, 38 мужчин и 48 женщин, в возрасте от 18 до 30 лет без психических, аутоиммунных расстройств, обострения хронических соматических заболеваний (стандартная относительно здоровая группа, уровень провоспалительных цитокинов у участников стремился к нулю). В исследовании использовали клинико-психопатологический метод и стандартизированную оценку с помощью шкалы позитивных и негативных симптомов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS).

Результаты. Продолжительность ремиссии составила в среднем 11,4 месяца. На ранних этапах шизофрении преобладал параноидн ый тип ремиссии (48%). Тимопатический тип ремиссии имел место в 18% случаев, апатический и ипохондрический — по 10%, псевдопсихопатический — в 8%, астенический — в 6%. Общая психопатологическая симптоматика оказалась наиболее выраженной при ипохондрическом, резидуальная негативная симптоматика — при апатическом типе ремиссии. При ипохондрическом типе выраженность позитивной и негативной симптоматики не различалась, а при параноидном резидуальная позитивная симптоматика преобладала над негативной. Тимопатический тип ремиссии отличался наименьшей выраженностью резидуальной симптоматики. У 70% пациентов на ранних этапах шизофрении выявлено значимое повышение уровней цитокинов в крови по сравнению с таковыми в контрольной группе. В наибольшей степени увеличивались уровни интерлейкинов (IL) 6, IL-9, IL-10, IL-13, IL-22, фактора некроза опухоли α, CCL20/MIP3-α (р = 0,001). Уровень IL-22 коррелировал с общим баллом PANSS (r = –0,52; p = 0,008), а уровень IL-6 — с композитным индексом PANSS (разница между суммой баллов позитивных и негативных симптомов) (r = 0,46; p = 0,022). Наиболее сильная цитокиновая реакция наблюдалась при параноидном и псевдопсихопатическом вариантах за счет увеличения содержания IL-6, IL-33 и IL-13. Чем больше длительность настоящей ремиссии, тем ниже были уровни IL-33 (r = –0,45; p = 0,023), IL-17A (r = –0,40; p = 0,049), IL-17F (r = –0,59; p = 0,002).

Заключение. Имеющиеся данные свидетельствуют о важной роли цитокинов в развитии шизофрении. Представленные результаты могут иметь прогностическое значение для оценки стабильности ремиссии, изученные цитокины — служить потенциальными биомаркерами ремиссии шизофрении и терапевтическими мишенями патогенетической терапии. 

1. Agius M., Agius M., Grech A. The concept of staging in schizophrenia; 13 years after the 'Agius concept of staging' was published. Psychiatr. Danub. 2023;35(suppl.2):104–13.

2. Cai H., Zeng C., Zhang X., Liu Y. et al. Diminished treatment response in relapsed versus first-episode schizophrenia as revealed by a panel of blood-based biomarkers: a combined cross-sectional and longitudinal study. Psychiatry Res. 2022;316:114762. DOI: 10.1016/j.psychres.2022.114762

3. Cao Y., Xu Y., Xia Q., Shan F. et al. Peripheral complement factorbased biomarkers for patients with first-episode schizophrenia. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2023;19:1455–62. DOI: 10.2147/NDT.S420475

4. Rathi Y., Malcolm J., Michailovich O., Goldstein J. et al. Biomarkers for identifying first-episode schizophrenia patients using diffusion weighted imaging. Med. Image Comput. Comput. Assist Interv. 2010;13(Pt1):657–65. DOI: 10.1007/978-3-642-15705-9_80

5. Rodrigues-Amorim D., Rivera-Baltanás T., López M., Spuch C. et al. Schizophrenia: a review of potential biomarkers. J. Psychiatr. Res. 2017;93:37–49. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2017.05.009

6. Jin M., Zhu X., Sun Y., Li Z. et al. Identification of peripheral blood miRNA biomarkers in first-episode drug-free schizophrenia patients using bioinformatics strategy. Mol. Neurobiol. 2022;59:4730–46. DOI: 10.1007/s12035-022-02878-4

7. Wang A.K., Miller B.J. Meta-analysis of cerebrospinal fluid cytokine and tryptophan catabolite alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder, and depression. Schizophr. Bull. 2018;44(1):75–83. DOI: 10.1093/schbul/sbx035

8. Abu Sabra M.A., Hamdan-Mansour A.M. Using relapse prevention interventions to maintain remission and minimize relapse rates for individuals with schizophrenia: a scoping review. J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. 2022;60(7):47–54. DOI: 10.3928/02793695-20220112-02

9. Nakajima S., Higuchi Y., Tateno T., Sasabayashi D. et al. Duration mismatch negativity predicts remission in first-episode schizophrenia patients. Front. Psychiatry. 2021;12:777378. DOI: 10.3389/fpsyt.2021.777378

10. Sugibayashi M. Theory of the remission process of schizophrenia (Nakai). PCN Rep. 2023;2(2):e96. DOI: 10.1002/pcn5.96

11. Wang S.P., Wang J.D., Chang J.H., Wu B.J. et al. Symptomatic remission affects employment outcomes in schizophrenia patients. BMC Psychiatry. 2020;20(1):219. DOI: 10.1186/s12888-020-02630-z

12. Momtazmanesh S., Zare-Shahabadi A., Rezaei N. Cytokine alterations in schizophrenia: an updated review. Front. Psychiatry. 2019;10:892. DOI: 10.3389/fpsyt.2019.00892

13. Goldsmith D.R., Rapaport M.H., Miller B.J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol. Psychiatry. 2016;21:1696. DOI: 10.1038/mp.2016.3

14. Говорин Н.В., Озорнина Н.В., Озорнин А.С. Изменения уровня некоторых цитокинов сыворотки крови у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении при психофармакотерапии. Социальная и клиническая психиатрия. 2011;21(1):20–4.

15. Зозуля С.А., Тихонов Д.В., Каледа В.Г., Клюшник Т.П. Иммуновоспалительные маркеры становления ремиссии после первого психотического приступа в юношеском возрасте. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(6): 59–66. Z DOI: 10.17116/jnevro202112106159

16. Малашенкова И.К., Крынский С.А., Огурцов Д.П., Хайлов Н.А. и др. Иммунологический профиль у пациентов с эпизодической и непрерывной параноидной шизофренией. Consortium Psychiatricum. 2021;2(1):19–31. DOI: 10.17816/CP66

17. Kim H., Baek S.H., Kim J.W., Ryu S. et al. Inflammatory markers of symptomatic remission at 6 months in patients with first-episode schizophrenia. Schizophrenia (Heidelb). 2023;9(1):68. DOI: 10.1038/s41537-023-00398-1

18. Lesh T.A., Careaga M., Rose D.R., Mcallister A.K. et al. Cytokine alterations in first-episode schizophrenia and bipolar disorder: relationships to brain structure and symptoms. J. Neuroinflammation. 2018;15:165. DOI: 10.1186/s12974-018-1197-2

19. Al-Hakeim H.K., Al-Rammahi D.A., Al-Dujaili A.H. IL-6, IL-18, sIL-2R, and TNFα proinflammatory markers in depression and schizophrenia patients who are free of overt inflammation. J. Affect. Disord. 2015;182:106–14. DOI: 10.1016/j.jad.2015.04.044

20. Frydecka D., Krzystek-Korpacka M., Lubeiro A., Stramecki F. et al. Profiling inflammatory signatures of schizophrenia: a cross-sectional and meta-analysis study. Brain Behav. Immun. 2018;71:28–36. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.05.002

21. Wei L., Du Y., Wu W., Fu X. et al. Elevation of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) levels in schizophrenia patients. J. Affect. Disord. 2018;226:307–12. DOI: 10.1016/j.jad.2017.10.002

22. Miller B.J., Buckley P., Seabolt W., Mellor A. et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol. Psychiatry. 2011;70(7):663–71. DOI: 10.1016/j.biopsych.2011.04.013

23. Мосолов С.Н., Потапов А.В., Шафаренко А.А., Костюкова А.Б. и др. Валидизация стандартизированных клинико-функциональных критериев ремиссии при шизофрении. Социальная и клиническая психитария. 2011;21(3):36–42.

24. Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Андросова Л.В., Сарманова З.В. и др. Лабораторная диагностика в мониторинге пациентов с эндогенными психозами («Нейро-иммуно-тест»): медицинская технология. 2-е изд. М.: МИА; 2016. 32 c.

25. Barron H., Hafizi S., Andreazza A.C., Mizrahi R. Neuroinflammation and oxidative stress in psychosis and psychosis risk. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(3):651. DOI: 10.3390/ijms18030651

26. Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Олейчик И.В. Биологические маркеры шизофрении: поиск и клиническое применение. Новосибирск: изд-во ИЭОПП СО РАН; 2017.

27. Shastri A., Bonifati D.M., Kishore U. Innate immunity and neuroinflammation. Mediators Inflam. 2013;2013:1–19. DOI: 10.1155/2013/342931

28. Зозуля С.А., Олейчик И.В., Андросова Л.В., Отман И.Н. и др. Мониторинг течения эндогенных психозов по иммунологическим показателям. Психическое здоровье. 2017;15(1):11–18.

29. Falcone T., Carlton E., Lee C., Janigro M. et al. Does systemic inflammation play a role in pediatric psychosis? Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2015;9:65–78B. DOI: 10.3371/CSRP.FACA.030813

30. Goldsmith D.R., Haroon E., Miller A.H., Strauss G.P. et al. TNF-alpha and IL-6 are associated with the deficit syndrome and negative symptoms in patients with chronic schizophrenia. Schizophr. Res. 2018;199:281–4. DOI: 10.1016/j.schres.2018.02.048

31. Di Nicola M., Cattaneo A., Hepgul N., Di Forti M. et al. Serum and gene expression profile of cytokines in first-episode psychosis. Brain Behav. Immun. 2013;31:90–5. DOI: 10.1016/j.bbi.2012.06.010

32. Lin Y., Peng Y., He S., Xu J. et al. Serum IL-1ra, a novel biomarker predicting olanzapine-induced hypercholesterolemia and hyperleptinemia in schizophrenia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2018;84:71–8. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2018.01.020

33. Borovcanin M.M., Janicijevic S.M., Jovanovic I.P., Gajovic N. et al. IL-33/ST2 pathway and galectin-3 as a new analytes in pathogenesis and cardiometabolic risk evaluation in psychosis. Front. Psychiatry. 2018;9:271. DOI: 10.3389/fpsyt.2018.0027

34. Zhou Y., Peng W., Wang J., Zhou W. et al. Plasma levels of IL-1Ra is associated with schizophrenia. Psychiatry Clin. Neurosci. 2018;73:109–15. DOI: 10.1111/pcn.12794

35. Dahan S., Bragazzi N.L., Yogev A., Bar-Gad M. et al. The relationship between serum cytokine levels and degree of psychosis in patients with schizophrenia. Psychiatry Res. 2018;268:467–72. DOI: 10.1016/j.psychres.2018.07.041

36. Romeo B., Brunet-Lecomte M., Martelli C., Benyamina A. Kinetics of cytokine levels during antipsychotic treatment in schizophrenia: ameta-analysis. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2018;21(9): 828–36. DOI: 10.1093/ijnp/pyy062

37. Zhu F., Zhang L., Liu F., Wu R. et al. Altered serum tumor necrosis factor and interleukin-1β in first-episode drug-naive and chronic schizophrenia. Front. Neurosci. 2018;12:296. DOI: 10.3389/fnins.2018.00296

38. Ding M., Song X., Zhao J., Gao J. et al. Activation of Th17 cells in drug naïve, first episode schizophrenia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2014;51:78–82. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2014.01.001

39. Dawidowski B., Górniak A., Podwalski P., Lebiecka Z. et al. The role of cytokines in the pathogenesis of schizophrenia. J. Clin. Med. 2021;10(17):3849. DOI: 10.3390/jcm10173849

40. Müller N., Dobmeier P., Empl M., Riedel M. et al. Soluble IL-6 receptors in the serum and cerebrospinal fluid of paranoid schizophrenic patients. Eur. Psychiatry. 1997;12(6):294–9. DOI: 10.1016/S0924-9338(97)84789-X

41. Жиляева Т.В., Рукавишников Г.В., Манакова Э.А., Мазо Г.Э. Интерлейкин-6 сыворотки при шизофрении: ассоциация с клиническими и cоциодемографическими характеристиками. Consortium Psychiatricum. 2023;4(4):5–16. DOI: 10.17816/CP11067