Повторные неудачи имплантации. Патогенез иммунологических нарушений в эндометрии

Цель исследования: расширить представления об иммунологических аспектах патогенеза имплантационной несостоятельности эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации (ПНИ) в программах экстракорпорального оплодотворения.

Дизайн: проспективное открытое сравнительное исследование.

Материалы и методы. В исследование включены 57 женщин в возрасте от 27 до 42 лет (средний возраст составил 36 ± 6,2 года) с клинически верифицированными ПНИ. Группу морфологического контроля составили 30 фертильных женщин, имевших в анамнезе 2 и более родов доношенными здоровыми детьми и не имевших нарушений фертильности, давших добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Материалом исследования являлись биоптаты эндометрия, полученные на 8–10-й день менструального цикла (средняя стадия фазы пролиферации).

Результаты. В настоящем исследовании в биоптатах эндометрия пациенток, страдающих ПНИ, в средней стадии фазы пролиферации в строме эндометрия отмечены статистически значимые (p < 0,05) изменения: повышение экспрессии клеток CD56+ в 1,9 раза и CD8+ в 1,5 раза, снижение экспрессии клеток CD4+ в 2,2 раза и нарушение соотношения CD8+/CD4+ в сторону CD8+ по сравнению с таковыми в группе морфологического контроля.

Заключение. В основе патогенеза имплантационной несостоятельности у пациенток с ПНИ лежит иммунологический дисбаланс в строме эндометрия, субстратом которого являются недостаточные концентрации проангиогенных NK-клеток, регуляторных супрессивных Т-хелперов, а также повышение плотности цитотоксического класса NK- и Т-клеток, что формирует два ключевых звена патогенеза — снижение иммунологической толерантности к полуаллогенной бластоцисте и нарушение процессов нормального ангиогенеза в строме эндометрия женщин с ПНИ.

1. Pathare A.D.S., Zaveri K., Hinduja I. Downregulation of genes related to immune and inflammatory response in IVF implantation failure cases under controlled ovarian stimulation. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 78(1): e12679. DOI: 10.1111/aji.12679

2. Цыпурдеева Н.Д., Коган И.Ю., Савичева А.М. и др. Особенности микробиотопа эндометрия у пациенток с неэффективными попытками экстракорпорального оплодотворения в анамнезе и хроническим эндометритом. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; 65(спецвып.): 27–8.

3. Lédée N., Petitbarat M., Chevrier L. et al. The uterine immune profile may help women with repeated unexplained embryo implantation failure after in vitro fertilization. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 75(3): 388–401. Doi: 10.1111/aji.12483

4. Comins-Boo A., García-Segovia A., del Prado N.N. et al. Evidencebased update: immunological evaluation of recurrent implantation failure. Reprod. Immunol. Open Acc. 2016; 1(4): 24. DOI: 10.4172/2476-1974.100024

5. Оразов М.Р., Орехов Р.Е., Камилова Д.П. и др. Тайны патогенеза повторных неудач имплантации. Трудный пациент. 2020; 18(4): 43–8. DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10030

6. Hashimoto T., Koizumi M., Doshida M. et al. Efficacy of the endometrial receptivity array for repeated implantation failure in Japan: a retrospective, two-centers study. Reprod. Med. Biol. 2017; 16(3): 290–6. DOI: 10.1002/rmb2.12041

7. Franasiak J.M., Scott R.T. Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos. Fertil. Steril. 2017; 107(6): 1279–83. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.04.019

8. Garcia-Velasco J.A. Introduction: immunology and assisted reproductive technology in the 21st century. Fertil. Steril. 2017; 107(6): 1267–8. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.04.017

9. Shi C., Shen H., Fan L.J. et al. Endometrial microRNA signature during the window of implantation changed in patients with repeated implantation failure. Chin. Med. J. (Engl). 2017; 130(5): 566–73. DOI: 10.4103/0366-6999.200550

10. Айламазян Э.К., Толибова Г.Х., Траль Т.Г. и др. Новые подходы к оценке эндометриальной дисфункции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(3): 8–15. DOI: 10.17816/JOWD6638-15

11. Dekel N., Gnainsky Y., Granot I. et al. The role of inflammation for a successful implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(2): 141–7. DOI: 10.1111/aji.12266

12. Piccinni M.P., Lombardelli L., Logiodice F. et al. T helper cell mediated-tolerance towards fetal allograft in successful pregnancy. Clin. Mol. Allergy. 2015; 13(1): 9. DOI: 10.1186/s12948-015-0015-y

13. Huang J., Qin H., Yang Y. et al. A comparison of transcriptomic profiles in endometrium during window of implantation between women with unexplained recurrent implantation failure and recurrent miscarriage. Reproduction. 2017; 153(6): 749–58. DOI: 10.1530/REP-16-0574

14. Gong Q., Zhu Y., Pang N. et al. Increased levels of CCR7(lo)PD-1(hi) CXCR5+ CD4+ T cells, and associated factors Bcl-6, CXCR5, IL-21 and IL-6 contribute to repeated implantation failure. Exp. Ther. Med. 2017; 14(6): 5931–41. DOI: 10.3892/etm.2017.5334

15. Tuckerman E., Mariee N., Prakash A. et al. Uterine natural killer cells in peri-implantation endometrium from women with repeated implantation failure after IVF. J. Reprod. Immunol. 2010; 87(1–2): 60–6. DOI: 10.1016/j.jri.2010.07.001

16. Laird S.M., Tuckerman E.M., Cork B.A. et al. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage. Hum. Reprod. Update. 2003; 9(2): 163–74. DOI: 10.1093/humupd/dmg013

17. Kwak-Kim J., Gilman-Sachs A. Clinical implication of natural killer cells and reproduction. Am. J. Reprod. Immunol. 2008; 59(5): 388– 400. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2008.00596.x

18. Junovich G., Azpiroz A., Incera E. et al. Endometrial CD16(+) and CD16(–) NK cell count in fertility and unexplained infertility. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70(3): 182–9. DOI: 10.1111/aji.12132

19. Carlino C., Stabile H., Morrone S. et al. Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy. Blood. 2008; 111(6): 3108–15. DOI: 10.1182/blood-2007-08-105965

20. Vacca P., Vitale C., Montaldo E. et al. CD34+ hematopoietic precursors are present in human decidua and differentiate into natural killer cells upon interaction with stromal cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(6): 2402–7. DOI: 10.1073/pnas.1016257108

21. Wood K.J., Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation tolerance. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3(3): 199–210. DOI: 10.1038/nri1027

22. Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T. et al. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008; 133(5): 775–87. DOI: 10.1016/j.cell.2008.05.009

23. Bilate A.M., Lafaille J.J. Induced CD4+Foxp3+ regulatory T cells in immune tolerance. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 733–58. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075043

24. Wing K., Sakaguchi S. Regulatory T cells exert checks and balances on self tolerance and autoimmunity. Nat. Immunol. 2010; 11(1): 7–13. DOI: 10.1038/ni.1818

25. Somerset D.A., Zheng Y., Kilby M.D. et al. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004; 112(1): 38–43. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2004.01869.x

26. Santner-Nanan B., Peek M.J., Khanam R. et al. Systemic increase in the ratio between Foxp3+ and IL-17-producing CD4+ T cells in healthy pregnancy but not in preeclampsia. J. Immunol. 2009; 183(11): 7023–30. DOI: 10.4049/jimmunol.0901154

27. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. Nat. Immunol. 2004; 5(3): 266– 71. DOI: 10.1038/ni1037

28. Kahn D.A., Baltimore D. Pregnancy induces a fetal antigen-specific maternal T regulatory cell response that contributes to tolerance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(20): 9299–304. DOI: 10.1073/pnas.1003909107

29. Rowe J.H., Ertelt J.M., Xin L. et al. Pregnancy imprints regulatory memory that sustains anergy to fetal antigen. Nature. 2012; 490(7418): 102–6. DOI: 10.1038/nature11462

30. Wang W.J., Liu F.J., Zhang X. et al. Periodic elevation of regulatory T cells on the day of embryo transfer is associated with better in vitro fertilization outcome. J. Reprod. Immunol. 2017; 119: 49–53. DOI: 10.1016/j.jri.2017.01.002