Роль генетически детерминированного дефицита лектинового пути активации комплемента при хронической инфекции Helicobacter pylori у детей

Цель исследования: изучить связи 6 полиморфных регионов гена маннозосвязывающего лектина (MBL2) (rs11003125, rs7096206, rs7095891, rs1800450, rs1800451, rs5030737), 2 регионов гена L-фиколина (FCN2) (rs7851696, rs17549193) и 1 региона гена маннозосвязывающей лектин-ассоциированной сериновой протеазы (MASP2) (rs72550870) c Helicobacter pylori-инфицированностью и выраженностью нейтрофильного воспаления в слизистой желудка у детей с рецидивирующими болями в животе.

Дизайн. Генетическое ассоциативное исследование однонуклеотидных полиморфизмов типа «случай — контроль».

Материалы и методы. Обследовано 96 подростков в возрасте 12–17 лет с рецидивирующей абдоминальной болью. Обследование включало сбор анамнеза, общеклинические методы и фиброгастроскопию с биопсией слизистой оболочки желудка. Биоптаты фиксировали и обрабатывали для оценки нейтрофильной инфильтрации и наличия H. pylori. Результаты интерпретировали согласно Сиднейской системе классификации хронического гастрита. Генотипирование аллельных вариантов генов осуществлено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (MBL2, MASP2), а также с помощью рестрикционного анализа продуктов амплификации специфических участков генома (MBL2, FCN2).

Результаты. Высокая степень колонизации H. pylori ассоциировалась с высокой частотой аллеля L полиморфного региона rs11003125 гена MBL2 и со снижением доли MBL-высокоэкспрессирующих генотипов. Носительство аллеля Q участка rs7095891 гена MBL2 ассоциировалось с менее выраженной нейтрофильной инфильтрацией, а высокая частота аллеля T полиморфного участка rs7851696 гена FCN2 — с выраженным нейтрофильным воспалением слизистой оболочки желудка. В распределении генотипов MASP2 различий не установлено.

Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что генетические дефекты продукции MBL и фиколина-2 могут способствовать формированию хронического хеликобактериоза у детей и более выраженному воспалению слизистой оболочки желудка. Дальнейшее изучение роли этих белков представляется перспективным для определения новых подходов к терапии и профилактике осложнений инфекции H. pylori у детей.

1. Zabala Torrres B., Lucero Y., Lagomarcino A.J. et al. Review: prevalence and dynamics of Helicobacter pylori infection during childhood. Helicobacter. 2017;22(5). DOI: 10.1111/hel.12399

2. Aguilera Matos I., Diaz Oliva S.E., Escobedo A.A. et al. Helicobacter pylori infection in children. BMJ Paediatrics Open. 2020;4(1):e000679. DOI: 10.1136/bmjpo-2020-000679

3. Nguyen J., Kotilea K., Bontems P., Miendje Deyi V.Y. Helicobacter pylori Infections in Children. Antibiotics (Basel). 2023;12(9):1440. DOI: 10.3390/antibiotics12091440

4. Garred P., Genster N., Pilely K. et al. A journey through the lectin pathway of complement-MBL and beyond. Immunol. Rev. 2016;274(1):74–97. DOI: 10.1111/imr.12468

5. Терещенко С.Ю., Смольникова М.В. Врожденные дисфункции паттерн-распознающих рецепторов в патогенезе инвазивной и рецидивирующей пневмококковой инфекции у детей. Инфекция и иммунитет. 2019;9(2):229–238.

6. Смольникова М.В., Терещенко С.Ю. Протеины лектинового пути активации системы комплемента: иммунобиологические функции, генетика и участие в патогенезе заболеваний человека. Инфекция и иммунитет. 2022;12(2):209–221.

7. Kilpatrick D.C. Mannan-binding lectin: clinical significance and applications. Biochim. Biophys. Acta. 2002;1572(2–3):401–413. DOI: 10.1016/s0304-4165(02)00321-5

8. Stengaard-Pedersen K., Thiel S., Gadjeva M. et al. nherited deficiency of mannan-binding lectin-associated serine protease 2. N. Engl. J. Med. 2003;349(6):554–560. DOI: 10.1056/NEJMoa022836

9. Thiel S., Kolev M., Degn S. et al. Polymorphisms in mannan-binding lectin (MBL)-associated serine protease 2 affect stability, binding to MBL, and enzymatic activity. J. Immunol. 2009;182(5):2939–2947. DOI: 10.4049/jimmunol.0802053

10. Cedzyński M., Świerzko A.S. Components of the lectin pathway of complement in solid tumour cancers. Cancers (Basel). 2022;14(6):1543. DOI: 10.3390/cancers14061543

11. Bak-Romaniszyn L., Swierzko A., Szemraj J. et al. Mannan-binding lectin (MBL) in duodenal ulcer and gastritis. Polski Merkuriusz Lekarski Polish Medical Journal. 2009;26(155):412–415.

12. Scudiero O., Nardone G., Omodei D. et al. A mannose-binding lectin-defective haplotype is a risk factor for gastric cancer. Clin. Chem. 2006;52(8):1625–1627. DOI: 10.1373/clinchem.2006.071696

13. Wang F.Y., Tahara T., Arisawa T. et al. Mannan-binding lectin (MBL) polymorphism and gastric cancer risk in Japanese population. Dig. Dis. Sci. 2008;53(11):2904–2908. DOI: 10.1007/s10620-008-0249-3

14. Tahara T., Shibata T., Wang F.Y. et al. Mannan-binding lectin B allele is associated with a risk of developing more severe gastric mucosal atrophy in Helicobacter pylori-infected Japanese patients. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009;21(7):781–786. DOI: 10.1097/MEG.0b013e328309c76b

15. Kuipers S., Aerts P.C., van Dijk H. Differential microorganism-induced mannose-binding lectin activation. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003;36(1):33–39. DOI: 10.1016/S0928-8244(03)00032-4

16. Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J.H., Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am. J. Surg. Pathol. 1996;20(10):1161–1181. DOI: 10.1097/00000478-199610000-00001

17. Wallis R., Lynch N.J. Biochemistry and genetics of the collectins. In: Kilpatrick D. (ed.) Collagen-related lectins in innate immunity. Research Signpost; 2007:33–56.

18. Garred P., Honoré C., Ma Y.J. et al. MBL2, FCN1, FCN2 and FCN3 — the genes behind the initiation of the lectin pathway of complement. Mol. Immunol. 2009;46(14):2737–2744. DOI: 10.1016/j.molimm.2009.05.005

19. Monsey L., Best L.G., Zhu J. et al. The association of mannose binding lectin genotype and immune response to Chlamydia pneumoniae: The Strong Heart Study. PLoS One. 2019;14(1):e0210640. DOI: 10.1371/journal.pone.0210640

20. Eisen D.P., Minchinton R.M. Impact of mannose-binding lectin on susceptibility to infectious diseases. Clin. Infect. Dis. 2003;37(11):1496–1505. DOI: 10.1086/379324

21. Eisen D.P. Mannose-binding lectin deficiency and respiratory tract infection. J. Innate Immun. 2010;2(2):114–122. DOI: 10.1159/000228159

22. Kalia N., Singh J., Kaur M. The ambiguous role of mannose-binding lectin (MBL) in human immunity. Open Med. 2021;16(1):299–310. DOI: 10.1515/med-2021-0239

23. Brodszki N., Frazer-Abel A., Grumach A.S. et al. European Society for Immunodeficiencies (ESID) and European Reference Network on Rare Primary Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases (ERN RITA) Complement Guideline: Deficiencies, Diagnosis, and Management. J. Clin. Immunol. 2020;40(4):576–591. DOI: 10.1007/s10875-020-00754-1

24. Rantala A., Lajunen T., Juvonen R. et al. Mannose-binding lectin concentrations, MBL2 polymorphisms, and susceptibility to respiratory tract infections in young men. J. Infect. Dis. 2008;198(8):1247–1253. DOI: 10.1086/591912

25. Zhang N., Zhuang M., Ma A. et al. Association of levels of mannose-binding lectin and the MBL2 gene with type 2 diabetes and diabetic nephropathy. PLoS One. 2013;8(12):e83059. DOI: 10.1371/journal.pone.0083059

26. Olszowski T., Adler G., Janiszewska-Olszowska J. et al. MBL2, MASP2, AMELX, and ENAM gene polymorphisms and dental caries in Polish children. Oral Dis. 2012;18(4):389–395. DOI: 10.1111/j.1601-0825.2011.01887.x

27. Yang Y., Wang W., Qin M. Mannose-binding lectin gene polymorphisms are not associated with susceptibility to severe early childhood caries. Hum. Immunol. 2013;74(1):110–13. DOI: 10.1016/j.humimm.2012.08.012

28. Alyousef Y.M., Borgio J.F., AbdulAzeez S. et al. Association of MBL2 Gene Polymorphism with Dental Caries in Saudi Children. Car. Res. 2017;51(1):12–16. DOI: 10.1159/000450963

29. Mokhtari M.J., Koohpeima F., Hashemi-Gorji F. Association of the risk of dental caries and polymorphism of MBL2 rs11003125 gene in iranian adults. Car. Res. 2019;53(1):60–64. DOI: 10.1159/000489572

30. Yokoyama E., Chávez-Saldaña M., Orozco L. et al. Influence of SNPs in genes that modulate lung disease severity in a group of Mexican patients with cystic fibrosis. Arch. Med. Res. 2018;49(1):18–26. DOI: 10.1016/j.arcmed.2018.04.010

31. El-Behedy E.M., Akeel N., El-Maghraby H.M., Shawky A. Serum level and genetic polymorphism of mannose-binding lectin in infants with neonatal sepsis at Zagazig University Hospitals. Egypt. J. Immunol. 2019;26(1):91–99.

32. Speletas M., Dadouli K., Syrakouli A. et al. MBL deficiency-causing B allele (rs1800450) as a risk factor for severe COVID-19. Immunobiology. 2021;226(6):152136. DOI: 10.1016/j.imbio.2021.152136

33. Cedzynski M., Nuytinck L., Atkinson A.P. et al. Extremes of l-ficolin concentration in children with recurrent infections are associated with single nucleotide polymorphisms in the FCN2 gene. Clin. Exp. Immunol. 2007;150(1):99–104. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2007.03471.x

34. Kilpatrick D.C., St Swierzko A., Matsushita M. et al. The relationship between FCN2 genotypes and serum ficolin-2 (L-ficolin) protein concentrations from a large cohort of neonates. Human Immunol. 2013;74(7):867–871. DOI: 10.1016/j.humimm.2013.04.011

35. Świerzko A.S., Jarych D., Gajek G. et al. Polymorphisms of the FCN2 gene 3’UTR region and their clinical associations in preterm newborns. Front. Immunol. 2021;12:741140. DOI: 10.3389/fimmu.2021.741140

36. Haerynck F., Van Steen K., Cattaert T. et al. Polymorphisms in the lectin pathway genes as a possible cause of early chronic Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis patients. Hum. Immun. 2012;73(11):1175–1183. DOI: 10.1016/j.humimm.2012.08.010

37. Baccarelli A., Hou L., Chen J. et al. Mannose-binding lectin-2 genetic variation and stomach cancer risk. Int. J. Cancer. 2006;119(8):1970–1975. DOI: 10.1002/ijc.22075

38. Mortazavi E., Eslami B., Aghahosseini P. et al. Association of mannose-binding lectin rs1800450 and tumor necrotic factor-α rs1800620 polymorphism with Helicobacter pylori in type II diabetes mellitus. Monoclon. Antib. Immunodiagn. Immunother. 2017;36(5):236–241. DOI: 10.1089/mab.2017.0039

39. Worthley D.L., Bardy P.G., Gordon D.L., Mullighan C.G. Mannose-binding lectin and gastric cancer. Int. J. Cancer. 2007;120(12): 2751–2752. DOI: 10.1002/ijc.22662

40. Chang Y.W., Oh C.H., Kim J-W. et al. Combination of Helicobacter pylori infection and the interleukin 8–251T>A polymorphism, but not the mannose-binding lectin 2 codon 54G>A polymorphism, might be a risk factor of gastric cancer. BMC Cancer. 2017;17(1):388. DOI: 10.1186/s12885-017-3378-2

41. Tahara T., Shibata T., Wang F. et al. Genetic polymorphisms of molecules associated with innate immune responses, TRL2 and MBL2 genes in Japanese subjects with functional dyspepsia. J. Clin. Biochem. Nutr. 2010;47(3):217–223. DOI: 10.3164/jcbn.10-40

42. Ko G.H., Kang S.M., Kim Y.K. et al. Invasiveness of Helicobacter pylori into human gastric mucosa. Helicobacter. 1999;4(2):77–81. DOI: 10.1046/j.1523-5378.1999.98690.x

43. Bak-Romaniszyn L., Cedzyński M., Szemraj J. et al. Mannan-binding lectin in children with chronic gastritis. Scand. J. Immunol. 2006;63(2):131–135. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2005.01719.x