docruДоктор.РуTitle1727-23782713-2994ООО "ГК "РУСМЕДИКАЛ"10.31550/1727-2378-2025-24-5-42-49docru-353Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSОценка механизмов антипролиферативной терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии тяжелой степениAssessment of the Mechanisms of Antiproliferative Therapy for Severe Cervical Intraephelial Neoplasiahttps://orcid.org/0000-0002-2076-2016РигерА. Н.RigerA. N.

Ригер Александра Николаевна — аспирант кафедры онкологии и рентгенорадиологии Медицинского института РУДН; врач-онколог ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Москва

Moscow

aleksriger96@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0009-2433-6637КеримоваБ. И.KerimovaB. I.

Керимова Бахара Ильхамовна — врач акушер-гинеколог

Красногорск

Krasnogorsk

bkerimoff@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2668-2110АнтоноваИ. Б.AntonovaI. B.

Антонова Ирина Борисовна — д. м. н., заведующая лабораторией профилактики, ранней диагностики и комбинированного лечения гинекологических заболеваний 

Москва

Moscow

Iran24@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7996-714XМоцкобилиТ. А.MotskobiliT. A.

Моцкобили Таигули Автандиловна — к. м. н., врач акушер-гинеколог отделения урологии с койками онкоурологии, онкогинекологии, противоопухолевой лекарственной терапии и кабинетами рентген-ударно-волновой дистанционной литотрипсии 

Москва

Moscow

taimoc@mail.ruМельниковаН. В.MelnikovaN. V.

Мельникова Надежда Васильевна — к. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии, онкоцитологии и клеточных технологий в онкологии научно-исследовательского отдела молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей 

Москва

Moscow

n_melnikova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1459-2727МайорА. Л.MajorA. L.

Майор Атилла Люис — д. м. н., профессор кафедры гинекологии Ургенчского филиала Ташкентской медицинской академии; врач акушер-гинеколог Центра гинекологии «Фемина»

Женева, Ургенч

Geneva, Urgench

majorattila@outlook.frhttps://orcid.org/0000-0002-5352-492XХарченкоН. В.KharchenkoN. V.

Харченко Наталья Владимировна — д. м. н., профессор кафедры онкологии и рентгенорадиологии Медицинского института 

Москва

Moscow

nata2305@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8784-8415КапринА. Д.KaprinA. D.

Каприн Андрей Дмитриевич — академик РАН, академик РАО, д. м. н., профессор, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; директор Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Москва

Moscow

kaprin@mail.ruФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияPeoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba; National Medical Research Radiological CentreRussian FederationГБУЗ МО «Красногорская больница»РоссияKrasnogorsk HospitalRussian FederationФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава РоссииРоссияRussian Scientific Center of Roentgenology and RadiologyRussian FederationЦентр гинекологии «Фемина»; Ургенчский филиал Ташкентской медицинской академииШвейцарияFemina Gynecology Center; Urgench Branch of the Tashkent Medical AcademySwitzerlandФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы»РоссияPeoples' Friendship University of Russia named after Patrice LumumbaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Radiological CentreRussian Federation202513112025245ГИНЕКОЛОГИЯ4249Copyright © Ригер А.Н., Керимова Б.И., Антонова И.Б., Моцкобили Т.А., Мельникова Н.В., Майор А.Л., Харченко Н.В., Каприн А.Д., 20252025Ригер А.Н., Керимова Б.И., Антонова И.Б., Моцкобили Т.А., Мельникова Н.В., Майор А.Л., Харченко Н.В., Каприн А.Д.Riger A.N., Kerimova B.I., Antonova I.B., Motskobili T.A., Melnikova N.V., Major A.L., Kharchenko N.V., Kaprin A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://docru.elpub.ru/jour/article/view/353Цель

Цель. Оценка изменений содержания цитокиновых факторов в отделяемом цервикального канала после проведенного противовирусно­го и иммуномодулирующего лечения у пациенток, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Дизайн

Дизайн. Проспектовое рандомизированное исследование.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование были включены 15 пациенток в возрасте от 18 до 49 лет, инфицированных ВПЧ высокого канце­рогенного риска (преимущественно 16-го и 18-го типов), с гистологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неопла­зией тяжелой степени. Пациентки в течение 3 месяцев получали 3 курса инозина пранобекс внутрь по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней с интервалом 10 дней и 3,3'-дииндолилметан интравагинально в виде суппозиториев по 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 месяцев. Всем участницам исследования до и после лечения методом полимеразной цепной реакции проводилось тестирование на ВПЧ и забор слизи из цервикального канала. Содержание цитокинов в отделяемом шейки матки определяли с использованием коммер­ческого набора Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay Bio-Plex Pro™ производства Bio-Rad Laboratories Inc. (США) на анализаторе Luminex 200 (Luminex Corporation, США) согласно рекомендациям производителя. В виде отношения концентраций в цервикальной слизи интерлейкина (IL)-10 к IL-17A вычисляли иммуно-регуляторный индекс IL-10/IL-17A. Был выполнен корреляционный анализ между значениями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и IL-10/IL-17A. Статистическую обработку производили с использованием пакета программ Excel 365 и SPSS 20.0. Различия признавались статистически значимыми (нуль-гипотеза отвергалась) при р < 0,05.

Результаты

Результаты. После проведенной терапии у пациенток было выявлено в той или иной степени выраженности снижение цитокинов: IL-17A и IL-1ra, хемокинов: IL-8, интерферон—Y индуцибельного протеина 10 (IP-10) и моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), а также ростовых факторов: тромбоцитарного фактора роста BB (PDGF-BB), VEGF и гранулоцитарно-макрофагального колоние­стимулирующего фактора (G-CSF). Статистически значимо уменьшилось (p < 0,05) содержание в цервикальной слизи IL-1ra, IL-8, IP-10 и VEGF. Тенденция к снижению после окончания лечения (0,05 < p < 0,1) обнаружена для IL-17A, G-CSF, MCP-1 и PDGF-BB, а показатель соотношения IL-10/IL-17A увеличился. У 10 (62%) пациенток с финальным отрицательным ВПЧ-тестом прослеживалось статистически значимое (p < 0,05) уменьшение содержания в слизи IL-17A, IL-1ra и VEGF. Тенденция к снижению (0,05 < p < 0,1) была установлена для G-CSF. У 5 (38%) ВПЧ-положительных пациенток в цервикальной слизи статистически значимо (p < 0,05) снизились концентрации IL-8 и VEGF. Выявлена тенденция к снижению (0,05 < p < 0,1) содержания MCP-1. При мало меняющихся показателях уровня IL-10 иммунорегуляторный индекс IL-10/IL-17A после лечения увеличился не только в общей группе, но и в выборках участниц как с отрицательными, так и с положительными тестами на наличие ВПЧ-инфекции. Кроме того, лечение привело к снижению VEGF и была выявлена положительная взаимосвязь (r = 0,41; p < 0,05) между изменениями концентраций VEGF и IL-17A.

Заключение

Заключение. Комплексное применение инозина пранобекс внутрь с 3,3'-дииндолилметаном местно оказывает иммуномодулирующий, противовоспалительный, противовирусный и, возможно, антиангиогенный и антипролиферативный эффекты. Определение в церви­кальной слизи содержания VEGF, IL-10 и IL-17A с последующим вычислением иммунорегуляторного индекса IL-10/IL-17A может быть полезным для прогноза и оценки эффективности лечения ВПЧ-индуцированной дисплазии слизистых шейки матки.

Aim

Aim. The aim of the present study was to evaluate the changes in cytokine factors in cervical secretions after antiviral and immunomodulatory treatment in patients infected with the human papillomavirus (HPV).

Design

Design. Prospective randomized study.

Materials and methods

Materials and methods. Fifteen female patients aged 18 to 49 years, infected with HPV of high carcinogenic risk (mainly types 16 and 18), with histologically confirmed severe cervical intraepithelial neoplasia were included in the study. Patients received inosin pranobex orally 1000 mg 3 times a day for 10 days at 10-day intervals for 3 courses and 3,3'-diindolylmethane intravaginally as suppositories 100 mg 2 times a day for 3 months. For all study participants were used the polymerase chain reaction method (PCR) to test HPV and cervical mucus sampling before and after treatment. The content of cytokines in cervical mucus was determined using a commercial Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay Bio-Plex Pro™ kit manufactured by Bio-Rad Laboratories Inc. (USA) on a Luminex 200 analyzer (Luminex Corporation, USA) according to the manufacturer's recommendations. Ratio of concentrations in cervical mucus of interleukin (IL)-10/IL-17A was calculated as immunoregulatory index IL-10/IL-17A. Correlation analysis was performed between vascular endothelial growth factor (VEGF) and IL-10/ IL-17A. Statistical processing was performed using Excel 365 and SPSS 20.0 software package. Differences were considered statistically significant (the null-hypothesis was rejected) at p < 0.05.

Results

Results. After the therapy in the general group of patients, a decrease in cytokines IL-17A and IL-1ra, chemokines IL-8, interferon—Y inducible protein 10 (IP-10) and monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), as well as growth factors: platelet-derived growth factor BB (PDGF-BB), VEGF and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (G-CSF). Statistically significant decreasing trend after the end of treatment (0.05 < p < 0.1) was found for IL-17A, G-CSF, MCP-1 and PDGF-BB, while the IL-10/IL-17A ratio increased. In a subgroup of 10 patients (62%) with a final negative HPV test, a statistically significant (p < 0.05) decrease in mucus IL-17A, IL-1ra and VEGF was observed. A decreasing trend (0.05 < p < 0.1) was found for G-CSF. In 5 (38%) HPV-positive patients statistically significantly (p < 0.05) decreased the concentrations of IL-8 and VEGF in cervical mucus. There was a tendency to decrease (0.05 < p < 0.1) the MCP-1 content. Withlittle change inlevel of IL-10, the IL-10/IL-17A immunoregulatory index increased after treatment not only in the total group, but also in samples of participants with both negative and positive tests for HPV infection. In addition, treatmentled to a decrease in VEGF and a positive correlation (r = 0.41; p < 0.05) was found between changes in VEGF and IL-17A concentrations.

Conclusion

Conclusion. Complex administration of inosine pranobex orally with 3,3'-diindolylmethane topically have immunomodulatory, anti­inflammatory, antiviral and, possibly, antiangiogenic and antiproliferative effects. Determination of VEGF, IL-10 and IL-17A content in cervical mucus followed by calculation of the immunoregulatory index of IL-10/IL-17A could be useful for prognosis and evaluation of treatment efficacy of HPV-induced cervical mucosal dysplasia.

цервикальная интраэпителиальная дисплазияцитокиновый профильслизь цервикального каналаиммуно-модулирующая терапия.cervical intraepithelial dysplasiacytokine profilecervical mucusimmunomodulatory therapyReferencesКулешова О.Б., Домонова Э.А., Акимкин В.Г. Эпидемиологическая характеристика рака шейки матки в Российской Федерации. Acta Biomedica Scientifica. 2024;9(5):22–33. DOI: 10.29413/ABS.2024-9.5.3Kuleshova O.B., Domonova E.A., Akimkin V.G. Current epidemiological characteristics of cervical cancer in the Russian Federation. Acta Biomedica Scientifica. 2024;9(5):22–33. (in Russian). DOI: 10.29413/ABS.2024-9.5.3Kovachev S.M. A review on inosine pranobex immunotherapy for cervical HPV-positive patients. Infect. Drug Resist. 2021;14:2039– 49. DOI: 10.2147/IDR.S296709Kovachev S.M. A review on inosine pranobex immunotherapy for cervical HPV-positive patients. Infect. Drug Resist. 2021;14:2039– 49. DOI: 10.2147/IDR.S296709Chavez-Dominguez R., Perez-Medina M., Aguilar-Cazares D., Galicia-Velasco M. et al. Old and new players of inflammation and their relationship with cancer development. Front. Oncol. 2021;11:722999. DOI: 10.3389/fonc.2021.722999Chavez-Dominguez R., Perez-Medina M., Aguilar-Cazares D., Galicia-Velasco M. et al. Old and new players of inflammation and their relationship with cancer development. Front. Oncol. 2021;11:722999. DOI: 10.3389/fonc.2021.722999Amarakoon D., Lee W.J., Tamia G., Lee S.H. Indole-3-carbinol: occurrence, health-beneficial properties, and cellular/molecular mechanisms. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2023;14:347–66. DOI: 10.1146/annurev-food-060721-025531Amarakoon D., Lee W.J., Tamia G., Lee S.H. Indole-3-carbinol: occurrence, health-beneficial properties, and cellular/molecular mechanisms. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2023;14:347–66. DOI: 10.1146/annurev-food-060721-025531Хохлова С.В., Коломиец Л.А., Кравец О.А., Морхов К.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки. Злокачественные опухоли. 2021;11(3S2–1):197– 217. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-13Khokhlova S.V., Kolomietz L.A., Kravetz O.A., Morhov K.Yu. et al. Practical recommendations for drug treatment of cervical cancer. Malignant Tumours. 2021;11(3S2–1):197–217. (in Russian). DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-13Найяр Р., Уилбур Д., ред. Цервикальная цитология по системе Бетесда: терминология, критерии и пояснения. М.: Практическая медицина; 2017. 304 с.Nayar R., Wilbur D., eds. Cervical cytology according to the Bethesda system: terminology, criteria and explanations. M.: Practical medicine; 2017. 304 p. (in Russian)Femail Genital Tumours: WHO Classification of Tumours. Vol. 4. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020. 632 p.Femail Genital Tumours: WHO Classification of Tumours. Vol. 4. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020. 632 p.Антонова И.Б., Моцкобили Т.А., Ригер А.Н., Кулик С.В. Измерение уровней цитокинов в слизи цервикального канала как дополнительный диагностический метод определения прогноза у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Женское здоровье и репродукция. 2023;1(56). URL: https://whfordoctors.su/statyi/izmerenie-urovnej-citokinov-v-slizicervikalnogo-kanala-kak-dopolnitelnyj-diagnosticheskij-metodopredelenija-prognoza-u-zhenshhin-s-cervikalnoj-intrajepitelialnojneoplaziej/ (дата обращения: 02.06.2025).Antonova I.B., Mozkobili T.A., Riger A.N., Kulik S.V. Measurement of levels of cytokines in cervical mucus as additional diagnostic method to define prognosis in women with cervical dysplasia. Women's Health and Reproduction. 2023;1(56). (in Russian). URL: https://whfordoctors.su/statyi/izmerenie-urovnej-citokinov-v-slizicervikalnogo-kanala-kak-dopolnitelnyj-diagnosticheskij-metodopredelenija-prognoza-u-zhenshhin-s-cervikalnoj-intrajepitelialnojneoplaziej/ (дата обращения: 02.06.2025).Iwata T., Fujii T., Morii K., Saito M. et al. Cytokine profile in cervical mucosa of Japanese patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int. J. Clin. Oncol. 2015;20(1):126–33. DOI: 10.1007/s10147-014-0680-8Iwata T., Fujii T., Morii K., Saito M. et al. Cytokine profile in cervical mucosa of Japanese patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int. J. Clin. Oncol. 2015;20(1):126–33. DOI: 10.1007/s10147-014-0680-8Scott M.E., Shvetsov Y.B., Thompson P.J., Hernandez B.Y. et al. Cervical cytokines and clearance of incident human papillomavirus infection: Hawaii HPV cohort study. Int. J. Cancer. 2013;133(5):1187–96. DOI: 10.1002/ijc.28119Scott M.E., Shvetsov Y.B., Thompson P.J., Hernandez B.Y. et al. Cervical cytokines and clearance of incident human papillomavirus infection: Hawaii HPV cohort study. Int. J. Cancer. 2013;133(5):1187–96. DOI: 10.1002/ijc.28119Недоспасов С.А., Купраш Д.В., ред. Иммунология по Ярилину. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2021. 808 с. DOI:10.33029/9704-4552-5-IA-2021-1-808Nedospasov S.A., Kuprash D.V., eds. Immunology according to Yarilin. M.: GEOTAR-Media; 2021. 808 p. (in Russian). DOI:10.33029/9704-4552-5-IA-2021-1-808Sliva J., Pantzartzi C.N., Votava M. Inosine pranobex: a key player in the game against a wide range of viral infections and non-infectious diseases. Adv. Ther. 2019;36(8):1878–905. DOI: 10.1007/s12325-019-00995-6Sliva J., Pantzartzi C.N., Votava M. Inosine pranobex: a key player in the game against a wide range of viral infections and non-infectious diseases. Adv. Ther. 2019;36(8):1878–905. DOI: 10.1007/s12325-019-00995-6Castan~on A., Tristram A., Mesher D., Powell N. et al. Effect of diindolylmethane supplementation on low-grade cervical cytological abnormalities: double-blind, randomised, controlled trial. Br. J. Cancer. 2012;106(1):45–52. DOI: 10.1038/bjc.2011.496Castan~on A., Tristram A., Mesher D., Powell N. et al. Effect of diindolylmethane supplementation on low-grade cervical cytological abnormalities: double-blind, randomised, controlled trial. Br. J. Cancer. 2012;106(1):45–52. DOI: 10.1038/bjc.2011.496Venuti A., Paolini F., Nasir L., Corteggio A. et al. Papillomavirus E5: the smallest oncoprotein with many functions. Mol. Cancer. 2011;10:140. DOI: 10.1186/1476-4598-10-140Venuti A., Paolini F., Nasir L., Corteggio A. et al. Papillomavirus E5: the smallest oncoprotein with many functions. Mol. Cancer. 2011;10:140. DOI: 10.1186/1476-4598-10-140Reyes-Herna’ndez O.D., Figueroa-Gonza’lez G., Quintas-Granados L.I., Gutie’rrez-Rul ’z S.C. et al. 3,3'-Diindolylmethane and indole-3- carbinol: potential therapeutic molecules for cancer chemoprevention and treatment via regulating cellular signaling pathways. Cancer Cell Int. 2023;23(1):180. DOI: 10.1186/s12935-023-03031-4Reyes-Herna’ndez O.D., Figueroa-Gonza’lez G., Quintas-Granados L.I., Gutie’rrez-Rul ’z S.C. et al. 3,3'-Diindolylmethane and indole-3- carbinol: potential therapeutic molecules for cancer chemoprevention and treatment via regulating cellular signaling pathways. Cancer Cell Int. 2023;23(1):180. DOI: 10.1186/s12935-023-03031-4Kim S., Jo E.K. Inosine: a bioactive metabolite with multimodal actions in human diseases. Front. Pharmacol. 2022;13:1043970. DOI: 10.3389/fphar.2022.1043970Kim S., Jo E.K. Inosine: a bioactive metabolite with multimodal actions in human diseases. Front. Pharmacol. 2022;13:1043970. DOI: 10.3389/fphar.2022.1043970

The authors declare that there are no conflicts of interest present.