docruДоктор.РуTitle1727-23782713-2994ООО "ГК "РУСМЕДИКАЛ"10.31550/1727-2378-2023-22-3-22-31docru-287Research ArticleПУЛЬМОНОЛОГИЯPULMONOLOGYГенетические дисфункции системы сурфактанта у детей: результаты многоцентрового исследованияGenetic Dysfunctions of the Surfactant System in Children: Results of a Multicenter StudyОвсянниковД. Ю.OvsyannikovD. Yu.ЖестковаМ. А.ZhestkovaM. A.СтрельниковаВ. А.StrelnikovaV. A.АверинА. П.AverinA. P.

г. Челябинск

Chelyabinsk

АтипаеваМ. А.AtipaevaM. А.

г. Челябинск

 Chelyabinsk

БруноваО. Ю.BrunovaO. Yu.БуяноваГ. В.BuyanovaG. V.ВайнштейнН. П.WeinsteinN. P.ВолчихинМ. В.VolchikhinM. V.ГируцкаяИ. В.GirutskayaI. V.ДавыдоваИ. В.DavydovaI. V.ЖакотаД. А.ZhakotaD. A.КоваленкоИ. В.KovalenkoI. V.КорольК. Д.KorolK. D.

г. Челябинск

Chelyabinsk

КузнецоваА. А.KuznetsovaA. A.КрушельницкийА. А.KrushelnitskyA. A.

г. Балашиха 

Balashikha

МалаховА. Б.MalakhovA. B.МалютинаЛ. В.MalyutinaL. V.МамаеваЕ. А.MamaevaE. A.МаршалкинаТ. В.MarshalkinaT. V.

 г. Алма-Ата 

Almaty

МигалиА. И.MigaliA. I.ОрловА. В.OrlovA. V.ПастарнакА. Ю.PastarnakA. Yu.ПетроваС. И.PetrovaS. I.ПетряйкинаЕ. Е.PetryaikinaЕ. Е.ПетряйкинаЕ. С.PetryaikinaЕ. S.ПрокопьевГ. Г.ProkopievG. G.ПушковА. А.PushkovA. A.СавостьяновК. В.SavostyanovK. V.СиговаЮ. А.SigovaYu. A.СкобеевД. А.SkobeevD. A.СудаковаО. В.SudakovaO. V.

г. Череповец

Cherepovets

ТалалаевА. Г.TalalaevA. G.ТопилинО. Г.TopilinO. G.ТраубеМ. А.TraubeM. A.ФисенкоА. П.FisenkoA. P.ХолоповаА. Ю.KholopovaA. Yu.ЦвераваА. Г.TsveravaA. G.ЦоковаН. Б.TsokovaN. B.ЧеркасоваС. В.CherkasovaS. V.ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ»РоссияPeoples’ Friendship University of Russia; Morozovskaya Children Clinical Hospital of Moscow Department of Public HealthRussian FederationФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияPeoples’ Friendship University of RussiaRussian FederationГАУЗ «Детская городская клиническая больница № 8»РоссияChildren's City Clinical Hospital No. 8Russian FederationГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ»РоссияMorozovskaya Children Clinical Hospital of Moscow Department of Public HealthRussian FederationГАУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница»РоссияChelyabinsk Regional Children's Clinical HospitalRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России; ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 имени Г.Н. Сперанского ДЗМ»РоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, G.N. Speransky City Children's Hospital No. 9Russian FederationГБУЗ «Челябинское областное патологоанатомическое бюро»РоссияChelyabinsk Regional Pathological BureauRussian FederationГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 имени Г.Н. Сперанского ДЗМ»РоссияG.N. Speransky City Children's Hospital No. 9Russian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center for Children's HealthRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России; ГБУЗ «Детская городская клиническая больница имени Н.Ф. Филатова ДЗМ»РоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University; N.F. Filatov Chldren’s City Hospital of the Department Moscow Department of Public HealthRussian FederationФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияPetersburg State Pediatric Medical UniversityRussian FederationГБУЗ «Московский областной перинатальный центр»РоссияMoscow Regional Perinatal CenterRussian FederationГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) /РоссияMorozovskaya Children Clinical Hospital of Moscow Department of Public Health; I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского»; ГБУЗ «Щелковский перинатальный центр»РоссияMoscow Regional Research and Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky; Schelkovsky Perinatal CenterRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава РоссииРоссияV.A. Almazov National Medical Research CentreRussian FederationАО «Научный центр педиатрии и детской хирургии»РоссияScientific Center of Pediatrics and Pediatric SurgeryRussian FederationГБУЗ «Детская городская клиническая больница имени Н.Ф. Филатова ДЗМ»РоссияN.F. Filatov Chldren’s City Hospital of the Department Moscow Department of Public HealthRussian FederationСПб ГБУЗ «Детская городская больница святой Ольги»; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава РоссииРоссияSt. Olga Children’s Hospital (St. Petersburg), North-Western State Medical University named after I.I. MechnikovRussian FederationГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского», ГБУЗ «Щелковский перинатальный центр»РоссияMoscow Regional Research and Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky, Schelkovsky Perinatal CenterRussian FederationФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияSaint Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian FederationГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ», ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияMorozovskaya Children Clinical Hospital of Moscow Department of Public Health; N.I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ»РоссияPeoples’ Friendship University of Russia, Morozovskaya Children Clinical Hospital of Moscow Department of Public HealthRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого ДЗМ»РоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University; V.F. Voyno-Yasenetsky Scientific and Practical Center of Spicialized Medical Care for ChildrenRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationБУЗ «Вологодская областная детская больница № 2»РоссияVologda Regional Children's Hospital No. 2Russian FederationГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ»; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияMorozovskaya Children Clinical Hospital of Moscow Department of Public Health; N.I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationГБУЗ «Детская городская клиническая больница имени Н.Ф. Филатова ДЗМ»РоссияN.F. Filatov Chldren’s City Hospital of the Department Moscow Department of Public HealthRussian FederationГБУЗ «Челябинское областное патологоанатомическое бюро»; ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияChelyabinsk Regional Pathological Bureau; South-Ural State Medical UniversityRussian Federation202319022025223ПЕДИАТРИЯ2231Copyright © Овсянников Д.Ю., Жесткова М.А., Стрельникова В.А., Аверин А.П., Атипаева М.А., Брунова О.Ю., Буянова Г.В., Вайнштейн Н.П., Волчихин М.В., Гируцкая И.В., Давыдова И.В., Жакота Д.А., Коваленко И.В., Король К.Д., Кузнецова А.А., Крушельницкий А.А., Малахов А.Б., Малютина Л.В., Мамаева Е.А., Маршалкина Т.В., Мигали А.И., Орлов А.В., Пастарнак А.Ю., Петрова С.И., Петряйкина Е.Е., Петряйкина Е.С., Прокопьев Г.Г., Пушков А.А., Савостьянов К.В., Сигова Ю.А., Скобеев Д.А., Судакова О.В., Талалаев А.Г., Топилин О.Г., Траубе М.А., Фисенко А.П., Холопова А.Ю., Цверава А.Г., Цокова Н.Б., Черкасова С.В., 20252025Овсянников Д.Ю., Жесткова М.А., Стрельникова В.А., Аверин А.П., Атипаева М.А., Брунова О.Ю., Буянова Г.В., Вайнштейн Н.П., Волчихин М.В., Гируцкая И.В., Давыдова И.В., Жакота Д.А., Коваленко И.В., Король К.Д., Кузнецова А.А., Крушельницкий А.А., Малахов А.Б., Малютина Л.В., Мамаева Е.А., Маршалкина Т.В., Мигали А.И., Орлов А.В., Пастарнак А.Ю., Петрова С.И., Петряйкина Е.Е., Петряйкина Е.С., Прокопьев Г.Г., Пушков А.А., Савостьянов К.В., Сигова Ю.А., Скобеев Д.А., Судакова О.В., Талалаев А.Г., Топилин О.Г., Траубе М.А., Фисенко А.П., Холопова А.Ю., Цверава А.Г., Цокова Н.Б., Черкасова С.В.Ovsyannikov D.Y., Zhestkova M.A., Strelnikova V.A., Averin A.P., Atipaeva M.А., Brunova O.Y., Buyanova G.V., Weinstein N.P., Volchikhin M.V., Girutskaya I.V., Davydova I.V., Zhakota D.A., Kovalenko I.V., Korol K.D., Kuznetsova A.A., Krushelnitsky A.A., Malakhov A.B., Malyutina L.V., Mamaeva E.A., Marshalkina T.V., Migali A.I., Orlov A.V., Pastarnak A.Y., Petrova S.I., Petryaikina Е.Е., Petryaikina Е.S., Prokopiev G.G., Pushkov A.A., Savostyanov K.V., Sigova Y.A., Skobeev D.A., Sudakova O.V., Talalaev A.G., Topilin O.G., Traube M.A., Fisenko A.P., Kholopova A.Y., Tsverava A.G., Tsokova N.B., Cherkasova S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://docru.elpub.ru/jour/article/view/287Цель исследования

Цель исследования: генетическая, клиническая, лабораторно-инструментальная и морфологическая характеристика генетических дисфункций системы сурфактанта у детей, терапии и исходов заболевания.

Дизайн

Дизайн: многоцентровое амбиспективное открытое описательное пилотное лонгитудинальное исследование.

Материалы и методы

Материалы и методы. Наблюдались 17 детей из 16 семей с идентифицированными мутациями в генах SFTPC, ABCA3, NKX2-1. Использованные методы: генеалогический, секвенирование по Сэнгеру, секвенирование клинического экзома, компьютерная томография и гистологическое исследование легких.

Результаты

Результаты. В исследование вошли 8 детей с врожденным дефицитом сурфактантного протеина С, 8 детей с синдромом «мозг — легкие — щитовидная железа» (СМЛЩЖ) и 1 пациент с врожденным дефицитом белка АВСА3. По результатам генетического обследования, у 2 из 8 пациентов с мутациями в гене SFTPC выявлен нуклеотидный вариант c.218T>C, описанный ранее как патогенный. У 5 детей мутации имели наследственный характер. Врожденный дефицит сурфактантного протеина С, протеина ABCA3 и синдром СМЛЩЖ характеризовались клиническими, компьютерно-томографическими, морфологическими признаками интерстициального заболевания легких. Несмотря на комплексную респираторную, противовоспалительную терапию, частота летальных случаев при врожденном дефиците сурфактантного протеина С составила 37,5%.

Заключение

Заключение. Детям с тяжелым респираторным дистресс-синдромом новорожденных, интерстициальным заболеванием легких с развитием тяжелой хронической дыхательной недостаточности, отягощенным семейным анамнезом следует проводить генетическое тестирование для выявления мутаций в генах SFTPB, SFTPC, ABCA3. Комбинация у пациента респираторных симптомов с врожденным гипотиреозом и неврологической патологией — основание для генетического обследования на мутации гена NKX2-1 для исключения СМЛЩЖ.

Aim

Aim: Genetic, clinical, laboratory-instrumental and morphological characteristics of genetic dysfunctions of the surfactant system in children, therapy and outcomes of the disease.

Design

Design: Multicentre, ambispective, open-label, descriptive pilot longitudinal study.

Materials and methods

Materials and methods. We observed 17 children from 16 families with identified mutations in the SFTPC, ABCA3, NKX2-1 genes. Methods used: genealogical, Sanger sequencing, clinical exome sequencing, computed tomography and histological examination of the lungs.

Results

Results. The study included 8 children with congenital deficiency of surfactant protein C, 8 children with brain-lung-thyroid syndrome and 1 patient with congenital deficiency of protein ABSA3. Based on the results of a genetic examination of patients, nucleotide variants c.218T>C were identified in 2 out of 8 patients with a mutation in the SFTPC gene, which is the most common according to the literature. In 5 children, the mutations were hereditary. Congenital deficiency of surfactant protein C, ABCA3 protein and brain-lung-thyroid syndrome were characterized by clinical, computed tomography, and morphological signs of interstitial lung disease. Despite complex respiratory, anti-inflammatory therapy, the frequency of deaths in congenital deficiency of surfactant protein C was 37.5%.

Conclusion

Conclusion. Children with severe respiratory distress syndrome of newborns, interstitial lung disease with the development of severe chronic respiratory failure, burdened with a family history should undergo genetic testing to detect mutations in the genes SFTPB, SFTPC, ABCA3. The patient's combination of respiratory symptoms with congenital hypothyroidism and neurological pathology is the basis for genetic examination for NKX2-1 gene mutations to exclude the brain-lung-thyroid syndrome

генетические дисфункции системы сурфактантаврожденный дефицит сурфактантного протеина Сврожденный дефицит протеина ABCA3синдром «мозг — легкие — щитовидная железа»ген NKX2-1детиgenetic dysfunctions of the surfactant systemcongenital deficiency of surfactant protein Ccongenital deficiency of ABCA3 proteinbrain-lung-thyroid syndromeNKX2-1 genechildrenReferencesNogee L.M. Genetic causes of surfactant protein abnormalities. Curr. Opin. Pediatr. 2019;31(3):330–9. DOI: 10.1097/MOP.0000000000000751Nogee L.M. Genetic causes of surfactant protein abnormalities. Curr. Opin. Pediatr. 2019;31(3):330–9. DOI: 10.1097/MOP.0000000000000751Singh J., Jaffe A., Schultz A., Selvadurai H. Surfactant protein disorders in childhood interstitial lung disease. Eur. J. Pediatr. 2021;180(9):2711–21. DOI: 10.1007/s00431-021-04066-3Singh J., Jaffe A., Schultz A., Selvadurai H. Surfactant protein disorders in childhood interstitial lung disease. Eur. J. Pediatr. 2021;180(9):2711–21. DOI: 10.1007/s00431-021-04066-3Жесткова М.А., Овсянников Д.Ю., Кузнецова А.А., Авдеев С.Н. и др. Врожденный дефицит сурфактантного протеина С: обзор литературы и первые клинические наблюдения в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(3):265–73.Zhestkova M.A., Ovsyannikov D.Yu., Kuznetsova A.A., Avdeyev S.N. et al. Congenital deficiency of surfactant protein C: literature review and first clinical observations in the Russian Federation. Pediatria. Journal n.a. G.N. Speransky. 2019;98(3):265–73. (in Russian). DOI: 10.24110/0031-403X-Abou Taam R., Jaubert F., Emond S., Le Bourgeois M. et al. Familial interstitial disease with I73T mutation: a mid- and long-term study. Pediatr. Pulmonol. 2009;44(2):167–75. DOI: 10.1002/ppul.20970.-98-3-265-2734. Abou Taam R., Jaubert F., Emond S., Le Bourgeois M. et al. Familial interstitial disease with I73T mutation: a mid- and long-term study. Pediatr. Pulmonol. 2009;44(2):167–75. DOI: 10.1002/ppul.20970.Thouvenin G., Abou Taam R., Flamein F., Guillot L. et al.Characteristics of disorders associated with genetic mutations of surfactant protein C. Arch. Dis. Child. 2010;95(6):449–54. DOI: 10.1136/adc.2009.171553Thouvenin G., Abou Taam R., Flamein F., Guillot L. et al.Characteristics of disorders associated with genetic mutations of surfactant protein C. Arch. Dis. Child. 2010;95(6):449–54. DOI: 10.1136/adc.2009.171553Doan M.L., Guillerman R.P., Dishop M.K., Nogee L.M. et al. Clinical,radiological and pathological features of ABCA3 mutations in children. Thorax. 2008;63(4):366–73. DOI: 10.1136/thx.2007.083766Doan M.L., Guillerman R.P., Dishop M.K., Nogee L.M. et al. Clinical,radiological and pathological features of ABCA3 mutations in children. Thorax. 2008;63(4):366–73. DOI: 10.1136/thx.2007.083766Kurland G., Deterding R.R., Hagood J.S., Young L.R. et al. American Thoracic Society Committee on Childhood Interstitial Lung Disease(chILD) and the chILD Research Network. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013;188(3):376–94. DOI: 10.1164/rccm.201305-0923STKurland G., Deterding R.R., Hagood J.S., Young L.R. et al. American Thoracic Society Committee on Childhood Interstitial Lung Disease(chILD) and the chILD Research Network. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013;188(3):376–94. DOI: 10.1164/rccm.201305-0923STGupta A., Zheng S.L. Genetic disorders of surfactant protein dysfunction: when to consider and how to investigate. Arch. Dis. Child. 2017;102(1):84–90. DOI: 10.1136/archdischild-2012-303143Gupta A., Zheng S.L. Genetic disorders of surfactant protein dysfunction: when to consider and how to investigate. Arch. Dis. Child. 2017;102(1):84–90. DOI: 10.1136/archdischild-2012-303143Edwards V., Cutz E., Viero S., Moore A.M. et al. Ultrastructure of lamellar bodies in congenital surfactant deficiency. Ultrastruct. Pathol. 2005;29(6):503–9. DOI: 10.1080/01913120500323480Edwards V., Cutz E., Viero S., Moore A.M. et al. Ultrastructure of lamellar bodies in congenital surfactant deficiency. Ultrastruct. Pathol. 2005;29(6):503–9. DOI: 10.1080/01913120500323480Eldridge W.B., Zhang Q., Faro A., Sweet S. et al. Outcomes of lung transplantation for infants and children with genetic disorders of surfactant metabolism. J. Pediatr. 2017;184:157–64.e2. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.01.017Eldridge W.B., Zhang Q., Faro A., Sweet S. et al. Outcomes of lung transplantation for infants and children with genetic disorders of surfactant metabolism. J. Pediatr. 2017;184:157–64.e2. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.01.017Liptzin D.R., Patel T., Deterding R.R. Chronic ventilation in infants with surfactant protein C mutations: an alternative to lung transplantation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015;191(11):1338–40. DOI: 10.1164/rccm.201411-1955LELiptzin D.R., Patel T., Deterding R.R. Chronic ventilation in infants with surfactant protein C mutations: an alternative to lung transplantation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015;191(11):1338–40. DOI: 10.1164/rccm.201411-1955LEWilliamson M., Wallis C. Ten-year follow up of hydroxychloroquine treatment for ABCA3 deficiency. Pediatr. Pulmonol. 2014;49:299–301. DOI: 10.1002/ppul.22811Williamson M., Wallis C. Ten-year follow up of hydroxychloroquine treatment for ABCA3 deficiency. Pediatr. Pulmonol. 2014;49:299–301. DOI: 10.1002/ppul.22811Жесткова М.А., Овсянников Д.Ю., Васильева Т.Г., Донин И.М. и др. Синдром «мозг — легкие — щитовидная железа»: обзор литературы и серия клинических наблюдений. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(5):85–93.hestkova M.A., Ovsyannikov D.Yu., Vasilievа T.G., Donin I.M. et al. Brain — lung —thyroid syndrome: literature review and series of clinical observations. Pediatria. Journal n.a. G.N. Speransky. 2019;98(5):85–93. (in Russian). DOI: 10.24110/0031-403X-2019-98-5-85-93Бахметьева О.Б., Николенко А.В., Биянов А.Н., Пермякова М.А. и др. Значение респираторной поддержки в формировании бронхолегочной дисплазии у глубоко недоношенных детей с функционирующим артериальным протоком. Доктор.Ру. 2021;20(10):31–4.Bakhmetieva O.B., Nikolenko A.V., Biyanov A.N., Permyakova M.A. et al. The role of respiratory support in bronchopulmonary dysplasia development in extremely premature children with functional ductus arteriosus. Doctor.Ru. 2021;20(10):31–4. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-10-31-34Somaschini M., Presi S., Ferrari M., Vergani B. et al. Surfactant proteins gene variants in premature newborn infants with severe respiratory distress syndrome. J. Perinatol. 2018;38(4):337–44. DOI: 10.1038/s41372-017-0018-2Somaschini M., Presi S., Ferrari M., Vergani B. et al. Surfactant proteins gene variants in premature newborn infants with severe respiratory distress syndrome. J. Perinatol. 2018;38(4):337–44. DOI: 10.1038/s41372-017-0018-2Chistiakov D.A., Savost'anov K.V., Turakulov R.I., Petunina N. et al. Further studies of genetic susceptibility to Graves' disease in a Russian population. Med. Sci. Monit. 2002;8(3):CR180–4.Chistiakov D.A., Savost'anov K.V., Turakulov R.I., Petunina N. et al. Further studies of genetic susceptibility to Graves' disease in a Russian population. Med. Sci. Monit. 2002;8(3):CR180–4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.