docruДоктор.РуTitle1727-23782713-2994ООО "ГК "РУСМЕДИКАЛ"10.31550/1727-2378-2022-21-1-27-33docru-134Research ArticleГИНЕКОЛОГИЯGYNECOLOGYРецептивность эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантацииEndometrium Receptivity in Patients with Repeated Implant Failureshttps://orcid.org/0000-0003-1101-4419РадзинскийВ. Е.RadzinskyV. E.

Радзинский Виктор Евсеевич — член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

6 Miklouho-Maclay Str., Moscow, 117198

radzinsky@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2052-914XМихалёваЛ. М.MikhalevaL. M.

Михалёва Людмила Михайловна — д. м. н., профессор, директор, заведующая лабораторией клинической морфологии 

117418, г. Москва, ул. Цюрупы, д. 3 

3 Tsyurupa Str., Moscow, 117418 

mikhalevalm@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5342-8129ОразовМ. Р.OrazovM. R.

Оразов Мекан Рахимбердыевич — профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института, д. м. н., профессор 

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

6 Miklouho-Maclay Str., Moscow, 117198

omekan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7667-3231СилантьеваЕ. С.SilantievaE. S.

Силантьева Елена Сергеевна — д. м. н., заместитель главного врача по реабилитации Клинического госпиталя Лапино 

143081, Московская обл., г. Лапино, 1-е Успенское шоссе, д. 111 

2 Mozhayskoye Shosse, Moscow, 143081

e.silantieva@mcclinics.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6226-5117КамиловаД. П.KamilovaD. P.

 Камилова Дилором Пулатовна — к. м. н., главный специалист по ЭКО ГК «Мать и дитя», врач акушер-гинеколог, репродуктолог клиники 

121374, г. Москва, Можайское шоссе, д. 2 

2 Mozhayskoye Shosse, Moscow, 143081

d.kamilova@mcclinics.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1426-968XМидиберК. Ю.MidiberK. Yu.

Мидибер Константин Юрьевич — научный сотрудник лаборатории клинической морфологии; ассистент кафедры патологической анатомии Медицинского института

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

6 Miklouho-Maclay Str., Moscow, 117198

midiberkonst@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2775-9266ОреховР. Е.OrekhovR. E.

Орехов Роман Евгеньевич — ассистент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института 

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

6 Miklouho-Maclay Str., Moscow, 117198

3 Tsyurupa Str., Moscow, 117418 

romanorekhovv@yandex.ruФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияPeoples’ Friendship University of Russia (a Federal Government Autonomous Educational Institution of Higher Education)Russian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына»РоссияA.P. Avtsyn Research Institute of Human MorphologyRussian FederationГК «Мать и дитя»РоссияMother and ChildRussian FederationФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» ; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына»РоссияPeoples’ Friendship University of Russia (a Federal Government Autonomous Educational Institution of Higher Education) ; A.P. Avtsyn Research Institute of Human MorphologyRussian Federation202217022025211ГИНЕКОЛОГИЯ2733Copyright © Радзинский В.Е., Михалёва Л.М., Оразов М.Р., Силантьева Е.С., Камилова Д.П., Мидибер К.Ю., Орехов Р.Е., 20252025Радзинский В.Е., Михалёва Л.М., Оразов М.Р., Силантьева Е.С., Камилова Д.П., Мидибер К.Ю., Орехов Р.Е.Radzinsky V.E., Mikhaleva L.M., Orazov M.R., Silantieva E.S., Kamilova D.P., Midiber K.Y., Orekhov R.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://docru.elpub.ru/jour/article/view/134Цель исследования

Цель исследования: расширить представления о патогенезе нарушений рецептивности у пациенток с повторными неудачами имплантации (ПНИ) в программах экстракорпорального оплодотворения.

Дизайн

Дизайн: проспективное открытое сравнительное исследование.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 57 женщин в возрасте от 27 до 42 лет (средний возраст составил 36 ± 6,2 года) с клинически верифицированными ПНИ. Группу морфологического контроля составили 30 фертильных женщин. Материалом исследования являлись биоптаты эндометрия, полученные на 5–7-й день после пика концентрации лютеинизирующего гормона в крови (окно имплантации).

Результаты

Результаты. В период окна имплантации у пациенток с ПНИ отмечались статистически значимые (р < 0,05) изменения: повышение экспрессии рецепторов эстрогена α в железах в 1,5 раза и в строме в 1,4 раза, экспрессии рецепторов прогестерона A и В в железах в 2,3 раза при одновременном снижении ее в строме в 1,6 раза, очаговое уменьшение экспрессии MUC1 в апикальной поверхности эндометрия, увеличение плотности пиноподий в апикальной поверхности эндометрия в 1,3 раза и экспрессии CD56+ NK-клеток в строме в 2,3 раза, снижение экспрессии CD4+ клеток в 2 раза и рост экспрессии CD8+ клеток в 2,2 раза по сравнению с таковыми в группе морфологического контроля. Уровни фактора Виллебранда и CD34+ в строме эндометрия в период окна имплантации при экспрессии в эндотелии кровеносных сосудов статистически значимо не различались у женщин обеих групп.

Заключение

Заключение. Патогенез нарушений рецептивности в эндометрии у пациенток с ПНИ может быть объяснен нарушением экспрессии рецепторов к половым гормонам в строме и железистом компоненте и снижением экспрессии MUC1, увеличением плотности и уменьшением числа зрелых и созревающих пиноподий на апикальной поверхности эндометрия. Обнаруженное увеличенное число экспрессированных CD56+ NK-клеток в эндометрии в период окна имплантации у пациенток обеих групп (у пациенток с ПНИ экспрессия CD56+ значимо выше) в сочетании с выявленным дисбалансом между Т-лимфоцитами объясняет иммунологический компонент патогенеза нарушений имплантации.

Study Objective

Study Objective: To broaden the understanding of the pathogenesis of impaired receptivity in patients with repeated implant failures (RIF) in in vitro fertilisation programs.

Study Design

Study Design: Open perspective comparative study.

Materials and Methods

Materials and Methods. 57 women aged 27 to 42 years old (mean age: 36 ± 6.2 years old) with clinically verified RIF. A morphological control group included 30 fertile women. The subject of the study was endometrium biopsy material obtained on day 5–7 of menstruation, following the peak blood concentration of luteinizing hormone (implantation window).

Study Results

Study Results. During the implantation window, patients with RIF have statistically significant (р < 0.05) changes: 1.5- and 1.4-fold increase in gland and stromal expression of estrogen α receptors, respectively; 2.3-fold increase in expression of progesterone A and B receptors with simultaneous reduction in stromal expression by 1.6 times; focal reduction in MUC1 expression in apical surface of endometrium; 1.3-fold increase in pinopods density in apical surface of endometrium and 2.3-fold increase in stromal expression of CD56+ NK-cells; 2-fold reduction in CD4+ cell expression, and 2.2-fold increase in CD8+ expression vs morphological controls. During the implantation window, von Willebrand factor and CD34+ levels in endometrial stroma did not demonstrate statistically significant differences when expressed in blood-vessel endothelium.

Conclusion

Conclusion. Pathogenesis of impaired receptivity in patients with RIF can be explained with impaired expression of sex hormone receptors in stroma and glandular component and reduced MUC1 expression, increased density and reduced amount of mature and maturating pinopods in apical surface of endometrium. An increased number of expressed CD56+ NK-cells during the implantation window in patients in both groups (in patients with RIF, CD56+ expression is significantly higher) in combination with the found imbalance between Т-lymphocytes can be a cause of the immunological component of impaired implantation pathogenesis.

повторные неудачи имплантациипиноподииMUC1CD56+CD4+CD8+фактор ВиллебрандаCD34+рецепторы эстрогена αрецепторы прогестерона A и Вrepeated implant failurespinopodsMUC1CD56+CD4+CD8+von Willebrand factorCD34+estrogen α receptorsprogesterone A and B receptorsReferencesSun Y., Zhang Y., Ma X. et al. Determining diagnostic criteria of unexplained recurrent implantation failure: a ret-rospective study of two vs. three or more implantation failure. Front. Endocrinol. 2021; 12: 619437. DOI: 10.3389/fendo.2021.619437Sun Y., Zhang Y., Ma X. et al. Determining diagnostic criteria of unexplained recurrent implantation failure: a ret-rospective study of two vs. three or more implantation failure. Front. Endocrinol. 2021; 12: 619437. DOI: 10.3389/fendo.2021.619437Busnelli A., Reschini M., Cardellicchio L. et al. How common is real repeated implantation failure? An indirect estimate of the prevalence. Reprod. Biomed. Online. 2020; 40(1): 91–7. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.10.014Busnelli A., Reschini M., Cardellicchio L. et al. How common is real repeated implantation failure? An indirect estimate of the prevalence. Reprod. Biomed. Online. 2020; 40(1): 91–7. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.10.014Bos-Mikich A., Ferreira M.O., de Oliveira R. et al. Platelet-rich plasma or blood-derived products to improve endometrial receptivity? J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(4): 613–20. DOI: 10.1007/s10815-018-1386-zBos-Mikich A., Ferreira M.O., de Oliveira R. et al. Platelet-rich plasma or blood-derived products to improve endometrial receptivity? J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(4): 613–20. DOI: 10.1007/s10815-018-1386-zLiu W., Tal R., Chao H. et al. Effect of local endometrial injury in proliferative vs. luteal phase on IVF outcomes in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization. Reprod. Biol. Endocrinol. 2017; 15(1): 75. DOI: 10.1186/s12958-017-0296-8Liu W., Tal R., Chao H. et al. Effect of local endometrial injury in proliferative vs. luteal phase on IVF outcomes in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization. Reprod. Biol. Endocrinol. 2017; 15(1): 75. DOI: 10.1186/s12958-017-0296-8Simón C., Martín J.C., Pellicer A. Paracrine regulators of implantation. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000; 14(5): 815– 26. DOI: 10.1053/beog.2000.0121Simón C., Martín J.C., Pellicer A. Paracrine regulators of implantation. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000; 14(5): 815– 26. DOI: 10.1053/beog.2000.0121Оразов М.Р., Орехов Р.Е., Камилова Д.П. и др. Тайны патогенеза повторных неудач имплантации. Трудный пациент. 2020; 18(4): 43–8. DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10030Orazov M.R., Orekhov R.E., Kamilova D.P. et al. Secrets of pathogenesis in repeated implantation failure. Difficult Patient. 2020; 18(4): 43–8. (in Russian). DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10030Dain L., Ojha K., Bider D. et al. Effect of local endometrial injury on pregnancy outcomes in ovum donation cycles. Fertil. Steril. 2014; 102(4): 1048–54. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.06.044Dain L., Ojha K., Bider D. et al. Effect of local endometrial injury on pregnancy outcomes in ovum donation cycles. Fertil. Steril. 2014; 102(4): 1048–54. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.06.044Bastu E., Demiral I., Gunel T. et al. Potential marker pathways in the endometrium that may cause recurrent implantation failure. Reprod. Sci. 2019; 26(7): 879–90. DOI: 10.1177/1933719118792104Bastu E., Demiral I., Gunel T. et al. Potential marker pathways in the endometrium that may cause recurrent implantation failure. Reprod. Sci. 2019; 26(7): 879–90. DOI: 10.1177/1933719118792104Dhaenens L., Lierman S., De Clerck L. et al. Endometrial stromal cell proteome mapping in repeated implantation failure and recurrent pregnancy loss cases and fertile women. Reprod. Biomed. Online. 2019; 38(3): 442–54. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.11.022Dhaenens L., Lierman S., De Clerck L. et al. Endometrial stromal cell proteome mapping in repeated implantation failure and recurrent pregnancy loss cases and fertile women. Reprod. Biomed. Online. 2019; 38(3): 442–54. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.11.022Айламазян Э.К., Толибова Г.Х., Траль Т.Г. и др. Новые подходы к оценке эндометриальной дисфункции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(3): 8–15. DOI: 10.17816/JOWD6638-15Aylamazyan E.K., Tolibova G.Kh., Tral T.G. et al. New approaches to the estimation of endometrial dysfunctionю Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2017; 66(3): 8–15. (in Russian). DOI: 10.17816/JOWD6638-15Craciunas L., Gallos I., Chu J. et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2019; 25(2): 202–23. DOI: 10.1093/humupd/dmy044Craciunas L., Gallos I., Chu J. et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2019; 25(2): 202–23. DOI: 10.1093/humupd/dmy044Ramathal C.Y., Bagchi I.C., Taylor R.N. et al. Endometrial decidualization: of mice and men. Semin. Reprod. Med. 2010; 28(1): 17–26. DOI: 10.1055/s-0029-1242989Ramathal C.Y., Bagchi I.C., Taylor R.N. et al. Endometrial decidualization: of mice and men. Semin. Reprod. Med. 2010; 28(1): 17–26. DOI: 10.1055/s-0029-1242989Critchley H.O., Saunders P.T. Hormone receptor dynamics in a receptive human endometrium. Reprod. Sci. 2009; 16(2): 191–9. DOI: 10.1177/1933719108331121Critchley H.O., Saunders P.T. Hormone receptor dynamics in a receptive human endometrium. Reprod. Sci. 2009; 16(2): 191–9. DOI: 10.1177/1933719108331121Namiki T., Ito J., Kashiwazaki N. Molecular mechanisms of embryonic implantation in mammals: Lessons from the gene manipulation of mice. Reprod. Med. Biol. 2018; 17(4): 331–42. DOI: 10.1002/rmb2.12103Namiki T., Ito J., Kashiwazaki N. Molecular mechanisms of embryonic implantation in mammals: Lessons from the gene manipulation of mice. Reprod. Med. Biol. 2018; 17(4): 331–42. DOI: 10.1002/rmb2.12103Lydon J.P., DeMayo F.J., Funk C.R. et al. Mice lacking progesterone receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities. Genes. Dev. 1995; 9(18): 2266–78. DOI: 10.1101/gad.9.18.2266Lydon J.P., DeMayo F.J., Funk C.R. et al. Mice lacking progesterone receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities. Genes. Dev. 1995; 9(18): 2266–78. DOI: 10.1101/gad.9.18.2266Gellersen B., Brosens J.J. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr. Rev. 2014; 35(6): 851–905. DOI: 10.1210/er.2014-1045Gellersen B., Brosens J.J. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr. Rev. 2014; 35(6): 851–905. DOI: 10.1210/er.2014-1045Garcia E., Bouchard P., De Brux J. et al. Use of immunocytochemistry of progesterone and estrogen receptors for endometrial dating. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988; 67(1): 80–7. DOI: 10.1210/jcem-67-1-80Garcia E., Bouchard P., De Brux J. et al. Use of immunocytochemistry of progesterone and estrogen receptors for endometrial dating. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988; 67(1): 80–7. DOI: 10.1210/jcem-67-1-80Lee D.K., Kurihara I., Jeong J.W. et al. Suppression of ERalpha activity by COUP-TFII is essential for successful implantation and decidualization. Mol. Endocrinol. 2010; 24(5): 930–40. DOI: 10.1210/me.2009-0531Lee D.K., Kurihara I., Jeong J.W. et al. Suppression of ERalpha activity by COUP-TFII is essential for successful implantation and decidualization. Mol. Endocrinol. 2010; 24(5): 930–40. DOI: 10.1210/me.2009-0531Bastu E., Mutlu M.F., Yasa C. et al. Role of mucin 1 and glycodelin A in recurrent implantation failure. Fertil. Steril. 2015; 103(4): 1059–64.e2. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.01.025Bastu E., Mutlu M.F., Yasa C. et al. Role of mucin 1 and glycodelin A in recurrent implantation failure. Fertil. Steril. 2015; 103(4): 1059–64.e2. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.01.025Wu F., Chen X., Liu Y. et al. Decreased MUC1 in endometrium is an independent receptivity marker in recurrent implantation failure during implantation window. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 60. DOI: 10.1186/s12958-018-0379-1Wu F., Chen X., Liu Y. et al. Decreased MUC1 in endometrium is an independent receptivity marker in recurrent implantation failure during implantation window. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 60. DOI: 10.1186/s12958-018-0379-1Hey N.A., Li T.C., Devine P.L. et al. MUC1 in secretory phase endometrium: expression in precisely dated biopsies and flushings from normal and recurrent miscarriage patients. Hum. Reprod. 1995; 10(10): 2655–62. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a135762Hey N.A., Li T.C., Devine P.L. et al. MUC1 in secretory phase endometrium: expression in precisely dated biopsies and flushings from normal and recurrent miscarriage patients. Hum. Reprod. 1995; 10(10): 2655–62. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a135762Jin X.Y., Zhao L.J. Luo D.H. et al. Pinopode score around the time of implantation is predictive of successful implantation following frozen embryo transfer in hormone replacement cycles. Hum. Reprod. 2017; 32(12): 2394–403. DOI: 10.1093/humrep/dex312Jin X.Y., Zhao L.J. Luo D.H. et al. Pinopode score around the time of implantation is predictive of successful implantation following frozen embryo transfer in hormone replacement cycles. Hum. Reprod. 2017; 32(12): 2394–403. DOI: 10.1093/humrep/dex312Qiong Z., Jie H., Yonggang W. et al. Clinical validation of pinopode as a marker of endometrial receptivity: a randomized controlled trial. Fertil. Steril. 2017; 108(3): 513–17.e2. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2017.07.006Qiong Z., Jie H., Yonggang W. et al. Clinical validation of pinopode as a marker of endometrial receptivity: a randomized controlled trial. Fertil. Steril. 2017; 108(3): 513–17.e2. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2017.07.006Moffett A., Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum. Reprod. 2015; 30(7): 1519–25. DOI: 10.1093/humrep/dev098Moffett A., Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum. Reprod. 2015; 30(7): 1519–25. DOI: 10.1093/humrep/dev098Kwak-Kim J., Gilman-Sachs A. Clinical implication of natural killer cells and reproduction. Am. J. Reprod. Immunol. 2008; 59(5): 388– 400. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2008.00596.xKwak-Kim J., Gilman-Sachs A. Clinical implication of natural killer cells and reproduction. Am. J. Reprod. Immunol. 2008; 59(5): 388– 400. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2008.00596.xDi Renzo G.C., Giardina I., Clerici G. et al. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016; 27(1): 35–48. DOI: 10.1515/hmbci-2016-0038Di Renzo G.C., Giardina I., Clerici G. et al. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016; 27(1): 35–48. DOI: 10.1515/hmbci-2016-0038Szekeres-Bartho J. The role of progesterone in feto-maternal immunological cross talk. Med. Princ. Pract. 2018; 27(4): 301–7. DOI: 10.1159/000491576Szekeres-Bartho J. The role of progesterone in feto-maternal immunological cross talk. Med. Princ. Pract. 2018; 27(4): 301–7. DOI: 10.1159/000491576

The authors declare that there are no conflicts of interest present.