docruДоктор.РуTitle1727-23782713-2994ООО "ГК "РУСМЕДИКАЛ"10.31550/1727-2378-2022-21-1-21-26docru-129Research ArticleГИНЕКОЛОГИЯGYNECOLOGYПовторные неудачи имплантации. Патогенез иммунологических нарушений в эндометрииRepeated Implant Failures. Pathogenesis of Immunological Disorders in Endometriumhttps://orcid.org/0000-0003-2052-914XМихалёваЛ. М.MikhalevaL. M.

Михалёва Людмила Михайловна (автор для переписки) — д. м. н., профессор, директор, заведующая лабораторией клинической морфологии

117418, г. Москва, ул. Цюрупы, д. 3 

3 Tsyurupa Str., Moscow, 117418 

mikhalevalm@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5342-8129ОразовМ. Р.OrazovM. R.

Оразов Мекан Рахимбердыевич — профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института, д. м. н., профессор

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6  

6 Miklouho-Maclay Str., Moscow, 117198 

omekan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7667-3231СилантьеваЕ. С.SilantievaE. S.

Силантьева Елена Сергеевна — д. м. н., заместитель главного врача по реабилитации Клинического госпиталя Лапино 

143081, Московская обл., г. Лапино, 1-е Успенское шоссе, д. 111 

2 Mozhayskoye Shosse, Moscow, 143081 

e.silantieva@mcclinics.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6226-5117КамиловаД. П.KamilovaD. P.

Камилова Дилором Пулатовна — к. м. н., главный специалист по ЭКО; врач акушер-гинеколог, репродуктолог клиники

121374, г. Москва, Можайское шоссе, д. 2 

2 Mozhayskoye Shosse, Moscow, 143081 

d.kamilova@mcclinics.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1426-968XМидиберК. Ю.MidiberK. Yu.

Мидибер Константин Юрьевич — научный сотрудник лаборатории клинической морфологии; ассистент кафедры патологической анатомии Медицинского института

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6 

3 Tsyurupa Str., Moscow, 117418 

6 Miklouho-Maclay Str., Moscow, 117198 

midiberkonst@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2775-9266ОреховР. Е.OrekhovR. E.

Орехов Роман Евгеньевич — ассистент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института 

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6 

6 Miklouho-Maclay Str., Moscow, 117198 

romanorekhovv@yandex.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына»РоссияA.P. Avtsyn Research Institute of Human MorphologyRussian FederationФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияPeoples’ Friendship University of Russia (a Federal Government Autonomous Educational Institution of Higher Education)Russian FederationГК «Мать и дитя»РоссияMother and ChildRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына» ; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияA.P. Avtsyn Research Institute of Human Morphology ; Peoples’ Friendship University of Russia (a Federal Government Autonomous Educational Institution of Higher Education)Russian Federation202217022025211ГИНЕКОЛОГИЯ2126Copyright © Михалёва Л.М., Оразов М.Р., Силантьева Е.С., Камилова Д.П., Мидибер К.Ю., Орехов Р.Е., 20252025Михалёва Л.М., Оразов М.Р., Силантьева Е.С., Камилова Д.П., Мидибер К.Ю., Орехов Р.Е.Mikhaleva L.M., Orazov M.R., Silantieva E.S., Kamilova D.P., Midiber K.Y., Orekhov R.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://docru.elpub.ru/jour/article/view/129Цель исследования

Цель исследования: расширить представления об иммунологических аспектах патогенеза имплантационной несостоятельности эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации (ПНИ) в программах экстракорпорального оплодотворения.

Дизайн

Дизайн: проспективное открытое сравнительное исследование.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 57 женщин в возрасте от 27 до 42 лет (средний возраст составил 36 ± 6,2 года) с клинически верифицированными ПНИ. Группу морфологического контроля составили 30 фертильных женщин, имевших в анамнезе 2 и более родов доношенными здоровыми детьми и не имевших нарушений фертильности, давших добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Материалом исследования являлись биоптаты эндометрия, полученные на 8–10-й день менструального цикла (средняя стадия фазы пролиферации).

Результаты

Результаты. В настоящем исследовании в биоптатах эндометрия пациенток, страдающих ПНИ, в средней стадии фазы пролиферации в строме эндометрия отмечены статистически значимые (p < 0,05) изменения: повышение экспрессии клеток CD56+ в 1,9 раза и CD8+ в 1,5 раза, снижение экспрессии клеток CD4+ в 2,2 раза и нарушение соотношения CD8+/CD4+ в сторону CD8+ по сравнению с таковыми в группе морфологического контроля.

Заключение

Заключение. В основе патогенеза имплантационной несостоятельности у пациенток с ПНИ лежит иммунологический дисбаланс в строме эндометрия, субстратом которого являются недостаточные концентрации проангиогенных NK-клеток, регуляторных супрессивных Т-хелперов, а также повышение плотности цитотоксического класса NK- и Т-клеток, что формирует два ключевых звена патогенеза — снижение иммунологической толерантности к полуаллогенной бластоцисте и нарушение процессов нормального ангиогенеза в строме эндометрия женщин с ПНИ.

Study Objective

Study Objective: To broaden the understanding of the immunological aspects of implantation incompetence of endometrium in patients with repeated implant failures (RIF) in in vitro fertilisation programs.

Study Design

Study Design: Open perspective comparative study.

Materials and Methods

Materials and Methods. 57 women aged 27 to 42 years old (mean age: 36 ± 6.2 years old) with clinically verified RIF. A morphological control group included 30 fertile women with a history of at least 2 deliveries of full-term healthy children and without fertility disorders, who signed a voluntary informed consent to take part in the study. The subject of the study was endometrium biopsy material obtained on day 8–10 of menstruation (middle stage of the proliferation phase).

Study Results

Study Results. In this study, endometrium biopsy material of patients with RIF demonstrated statistically significant (p < 0.05) changes in the middle stage of the proliferation phase: 1.9- and 1.5-fold increase in CD56+ and CD8+ expression, respectively; 2.2-fold reduction in CD4+ expression, and impaired CD8+/CD4+ ratio (increase in CD8+) vs morphological controls.

Conclusion

Conclusion. Pathogenesis of implantation incompetence in patients with RIF is caused by immunological imbalance in endometrial stroma, the substrate of which is insufficient concentrations of proangiogenic NK-cells, regulatory suppressive Т-helpers, and increased density of the cytotoxic NK- and Т-cells; it forms two primary parts of pathogenesis: reduced immunological tolerance to semiallogenic blastocyte and impaired normal angiogenesis in endometrial stroma of women with RIF.

повторные неудачи имплантациииммунологияместный иммунитетNK-клеткиT-лимфоцитыВ-лимфоцитыплазмоцитыrepeated implant failuresimmunologylocal immunityNK-cellsT-lymphocytesВ-lymphocytesplasmocytesReferencesPathare A.D.S., Zaveri K., Hinduja I. Downregulation of genes related to immune and inflammatory response in IVF implantation failure cases under controlled ovarian stimulation. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 78(1): e12679. DOI: 10.1111/aji.12679Pathare A.D.S., Zaveri K., Hinduja I. Downregulation of genes related to immune and inflammatory response in IVF implantation failure cases under controlled ovarian stimulation. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 78(1): e12679. DOI: 10.1111/aji.12679Цыпурдеева Н.Д., Коган И.Ю., Савичева А.М. и др. Особенности микробиотопа эндометрия у пациенток с неэффективными попытками экстракорпорального оплодотворения в анамнезе и хроническим эндометритом. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; 65(спецвып.): 27–8.Tsypurdeeva N.D., Kogan I.Yu., Savicheva A.M. et al. Characteristics of endometrium microsite in patients with a history of inefficient in vitro fertilisation attempts and chronic endometritis. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2016; 65S: 27–8. (in Russian)Lédée N., Petitbarat M., Chevrier L. et al. The uterine immune profile may help women with repeated unexplained embryo implantation failure after in vitro fertilization. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 75(3): 388–401. Doi: 10.1111/aji.12483Lédée N., Petitbarat M., Chevrier L. et al. The uterine immune profile may help women with repeated unexplained embryo implantation failure after in vitro fertilization. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 75(3): 388–401. Doi: 10.1111/aji.12483Comins-Boo A., García-Segovia A., del Prado N.N. et al. Evidencebased update: immunological evaluation of recurrent implantation failure. Reprod. Immunol. Open Acc. 2016; 1(4): 24. DOI: 10.4172/2476-1974.100024Comins-Boo A., García-Segovia A., del Prado N.N. et al. Evidencebased update: immunological evaluation of recurrent implantation failure. Reprod. Immunol. Open Acc. 2016; 1(4): 24. DOI: 10.4172/2476-1974.100024Оразов М.Р., Орехов Р.Е., Камилова Д.П. и др. Тайны патогенеза повторных неудач имплантации. Трудный пациент. 2020; 18(4): 43–8. DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10030Orazov M.R., Orekhov R.E., Kamilova D.P. et al. Secrets of pathogenesis in repeated implantation failure. Difficult Patient. 2020; 18(4): 43–8. (in Russian). DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10030Hashimoto T., Koizumi M., Doshida M. et al. Efficacy of the endometrial receptivity array for repeated implantation failure in Japan: a retrospective, two-centers study. Reprod. Med. Biol. 2017; 16(3): 290–6. DOI: 10.1002/rmb2.12041Hashimoto T., Koizumi M., Doshida M. et al. Efficacy of the endometrial receptivity array for repeated implantation failure in Japan: a retrospective, two-centers study. Reprod. Med. Biol. 2017; 16(3): 290–6. DOI: 10.1002/rmb2.12041Franasiak J.M., Scott R.T. Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos. Fertil. Steril. 2017; 107(6): 1279–83. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.04.019Franasiak J.M., Scott R.T. Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos. Fertil. Steril. 2017; 107(6): 1279–83. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.04.019Garcia-Velasco J.A. Introduction: immunology and assisted reproductive technology in the 21st century. Fertil. Steril. 2017; 107(6): 1267–8. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.04.017Garcia-Velasco J.A. Introduction: immunology and assisted reproductive technology in the 21st century. Fertil. Steril. 2017; 107(6): 1267–8. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.04.017Shi C., Shen H., Fan L.J. et al. Endometrial microRNA signature during the window of implantation changed in patients with repeated implantation failure. Chin. Med. J. (Engl). 2017; 130(5): 566–73. DOI: 10.4103/0366-6999.200550Shi C., Shen H., Fan L.J. et al. Endometrial microRNA signature during the window of implantation changed in patients with repeated implantation failure. Chin. Med. J. (Engl). 2017; 130(5): 566–73. DOI: 10.4103/0366-6999.200550Айламазян Э.К., Толибова Г.Х., Траль Т.Г. и др. Новые подходы к оценке эндометриальной дисфункции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(3): 8–15. DOI: 10.17816/JOWD6638-15Aylamazyan E.K., Tolibova G.Kh., Tral T.G. et al. New approaches to the estimation of endometrial dysfunction. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2017; 66(3): 8–15. (in Russian). DOI: 10.17816/JOWD6638-15Dekel N., Gnainsky Y., Granot I. et al. The role of inflammation for a successful implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(2): 141–7. DOI: 10.1111/aji.12266Dekel N., Gnainsky Y., Granot I. et al. The role of inflammation for a successful implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(2): 141–7. DOI: 10.1111/aji.12266Piccinni M.P., Lombardelli L., Logiodice F. et al. T helper cell mediated-tolerance towards fetal allograft in successful pregnancy. Clin. Mol. Allergy. 2015; 13(1): 9. DOI: 10.1186/s12948-015-0015-yPiccinni M.P., Lombardelli L., Logiodice F. et al. T helper cell mediated-tolerance towards fetal allograft in successful pregnancy. Clin. Mol. Allergy. 2015; 13(1): 9. DOI: 10.1186/s12948-015-0015-yHuang J., Qin H., Yang Y. et al. A comparison of transcriptomic profiles in endometrium during window of implantation between women with unexplained recurrent implantation failure and recurrent miscarriage. Reproduction. 2017; 153(6): 749–58. DOI: 10.1530/REP-16-0574Huang J., Qin H., Yang Y. et al. A comparison of transcriptomic profiles in endometrium during window of implantation between women with unexplained recurrent implantation failure and recurrent miscarriage. Reproduction. 2017; 153(6): 749–58. DOI: 10.1530/REP-16-0574Gong Q., Zhu Y., Pang N. et al. Increased levels of CCR7(lo)PD-1(hi) CXCR5+ CD4+ T cells, and associated factors Bcl-6, CXCR5, IL-21 and IL-6 contribute to repeated implantation failure. Exp. Ther. Med. 2017; 14(6): 5931–41. DOI: 10.3892/etm.2017.5334Gong Q., Zhu Y., Pang N. et al. Increased levels of CCR7(lo)PD-1(hi) CXCR5+ CD4+ T cells, and associated factors Bcl-6, CXCR5, IL-21 and IL-6 contribute to repeated implantation failure. Exp. Ther. Med. 2017; 14(6): 5931–41. DOI: 10.3892/etm.2017.5334Tuckerman E., Mariee N., Prakash A. et al. Uterine natural killer cells in peri-implantation endometrium from women with repeated implantation failure after IVF. J. Reprod. Immunol. 2010; 87(1–2): 60–6. DOI: 10.1016/j.jri.2010.07.001Tuckerman E., Mariee N., Prakash A. et al. Uterine natural killer cells in peri-implantation endometrium from women with repeated implantation failure after IVF. J. Reprod. Immunol. 2010; 87(1–2): 60–6. DOI: 10.1016/j.jri.2010.07.001Laird S.M., Tuckerman E.M., Cork B.A. et al. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage. Hum. Reprod. Update. 2003; 9(2): 163–74. DOI: 10.1093/humupd/dmg013Laird S.M., Tuckerman E.M., Cork B.A. et al. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage. Hum. Reprod. Update. 2003; 9(2): 163–74. DOI: 10.1093/humupd/dmg013Kwak-Kim J., Gilman-Sachs A. Clinical implication of natural killer cells and reproduction. Am. J. Reprod. Immunol. 2008; 59(5): 388– 400. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2008.00596.xKwak-Kim J., Gilman-Sachs A. Clinical implication of natural killer cells and reproduction. Am. J. Reprod. Immunol. 2008; 59(5): 388– 400. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2008.00596.xJunovich G., Azpiroz A., Incera E. et al. Endometrial CD16(+) and CD16(–) NK cell count in fertility and unexplained infertility. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70(3): 182–9. DOI: 10.1111/aji.12132Junovich G., Azpiroz A., Incera E. et al. Endometrial CD16(+) and CD16(–) NK cell count in fertility and unexplained infertility. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70(3): 182–9. DOI: 10.1111/aji.12132Carlino C., Stabile H., Morrone S. et al. Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy. Blood. 2008; 111(6): 3108–15. DOI: 10.1182/blood-2007-08-105965Carlino C., Stabile H., Morrone S. et al. Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy. Blood. 2008; 111(6): 3108–15. DOI: 10.1182/blood-2007-08-105965Vacca P., Vitale C., Montaldo E. et al. CD34+ hematopoietic precursors are present in human decidua and differentiate into natural killer cells upon interaction with stromal cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(6): 2402–7. DOI: 10.1073/pnas.1016257108Vacca P., Vitale C., Montaldo E. et al. CD34+ hematopoietic precursors are present in human decidua and differentiate into natural killer cells upon interaction with stromal cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(6): 2402–7. DOI: 10.1073/pnas.1016257108Wood K.J., Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation tolerance. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3(3): 199–210. DOI: 10.1038/nri1027Wood K.J., Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation tolerance. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3(3): 199–210. DOI: 10.1038/nri1027Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T. et al. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008; 133(5): 775–87. DOI: 10.1016/j.cell.2008.05.009Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T. et al. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008; 133(5): 775–87. DOI: 10.1016/j.cell.2008.05.009Bilate A.M., Lafaille J.J. Induced CD4+Foxp3+ regulatory T cells in immune tolerance. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 733–58. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075043Bilate A.M., Lafaille J.J. Induced CD4+Foxp3+ regulatory T cells in immune tolerance. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 733–58. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075043Wing K., Sakaguchi S. Regulatory T cells exert checks and balances on self tolerance and autoimmunity. Nat. Immunol. 2010; 11(1): 7–13. DOI: 10.1038/ni.1818Wing K., Sakaguchi S. Regulatory T cells exert checks and balances on self tolerance and autoimmunity. Nat. Immunol. 2010; 11(1): 7–13. DOI: 10.1038/ni.1818Somerset D.A., Zheng Y., Kilby M.D. et al. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004; 112(1): 38–43. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2004.01869.xSomerset D.A., Zheng Y., Kilby M.D. et al. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004; 112(1): 38–43. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2004.01869.xSantner-Nanan B., Peek M.J., Khanam R. et al. Systemic increase in the ratio between Foxp3+ and IL-17-producing CD4+ T cells in healthy pregnancy but not in preeclampsia. J. Immunol. 2009; 183(11): 7023–30. DOI: 10.4049/jimmunol.0901154Santner-Nanan B., Peek M.J., Khanam R. et al. Systemic increase in the ratio between Foxp3+ and IL-17-producing CD4+ T cells in healthy pregnancy but not in preeclampsia. J. Immunol. 2009; 183(11): 7023–30. DOI: 10.4049/jimmunol.0901154Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. Nat. Immunol. 2004; 5(3): 266– 71. DOI: 10.1038/ni1037Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. Nat. Immunol. 2004; 5(3): 266– 71. DOI: 10.1038/ni1037Kahn D.A., Baltimore D. Pregnancy induces a fetal antigen-specific maternal T regulatory cell response that contributes to tolerance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(20): 9299–304. DOI: 10.1073/pnas.1003909107Kahn D.A., Baltimore D. Pregnancy induces a fetal antigen-specific maternal T regulatory cell response that contributes to tolerance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(20): 9299–304. DOI: 10.1073/pnas.1003909107Rowe J.H., Ertelt J.M., Xin L. et al. Pregnancy imprints regulatory memory that sustains anergy to fetal antigen. Nature. 2012; 490(7418): 102–6. DOI: 10.1038/nature11462Rowe J.H., Ertelt J.M., Xin L. et al. Pregnancy imprints regulatory memory that sustains anergy to fetal antigen. Nature. 2012; 490(7418): 102–6. DOI: 10.1038/nature11462Wang W.J., Liu F.J., Zhang X. et al. Periodic elevation of regulatory T cells on the day of embryo transfer is associated with better in vitro fertilization outcome. J. Reprod. Immunol. 2017; 119: 49–53. DOI: 10.1016/j.jri.2017.01.002Wang W.J., Liu F.J., Zhang X. et al. Periodic elevation of regulatory T cells on the day of embryo transfer is associated with better in vitro fertilization outcome. J. Reprod. Immunol. 2017; 119: 49–53. DOI: 10.1016/j.jri.2017.01.002

The authors declare that there are no conflicts of interest present.