docruДоктор.РуTitle1727-23782713-2994ООО "ГК "РУСМЕДИКАЛ"10.31550/1727-2378-2022-21-5-6-12docru-122Research ArticleАКУШЕРСТВО И ПЕРИНАТОЛОГИЯOBSTETRICS AND PERINATOLOGYИсследование взаимосвязи состава микровезикул крови беременных с последующими плацента-ассоциированными осложнениямиThe Study of the Relationship Between Blood Microvesicle Structure in Pregnant Women with Subsequent Placenta-Associated ComplicationsМикаелянА. Г.MikayelyanA. G.

Микаелян Асмик Гагиковна — аспирант 2-го акушерского отделения патологии беременности

117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

4 Academician Oparin Str., Moscow, 117997

mikaelyan_asmik@bk.ruМарейМ. В.MareyM. V.

Марей Мария Владимировна — научный сотрудник лаборатории митохондриальной медицины

117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

4 Academician Oparin Str., Moscow, 117997

m_marey@oparina4.ruБулатоваЮ. С.BulatovaYu. S.

Булатова Юлия Сергеевна — врач акушер-гинеколог 2-го акушерского отделения патологии беременности

117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

4 Academician Oparin Str., Moscow, 117997

yu.bulatova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9201-2281ТетруашвилиН. К.TetruashviliN. K.

Тетруашвили Нана Картлосовна — д. м. н., доцент, заместитель директора Института акушерства по научной работе, заведующая отделом медицины плода и 2-м акушерским отделением патологии беременности

117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

4 Academician Oparin Str., Moscow, 117997

tetrauly@mail.ruВысокихМ. Ю.VysokikhM. Yu.

Высоких Михаил Юрьевич — к. б. н., доцент, заведующий лабораторией митохондриальной медицины

117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

4 Academician Oparin Str., Moscow, 117997

mikhail.vyssokikh@gmail.comФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFSBI “National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after academician V.I. Kulakov” Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian Federation202216022025215ГИНЕКОЛОГИЯ612Copyright © Микаелян А.Г., Марей М.В., Булатова Ю.С., Тетруашвили Н.К., Высоких М.Ю., 20252025Микаелян А.Г., Марей М.В., Булатова Ю.С., Тетруашвили Н.К., Высоких М.Ю.Mikayelyan A.G., Marey M.V., Bulatova Y.S., Tetruashvili N.K., Vysokikh M.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://docru.elpub.ru/jour/article/view/122

Цель исследования: выявить взаимосвязь между содержанием сигнальных белковых последовательностей митохондриального происхождения в микровезикулах крови беременных и последующим развитием синдрома задержки роста плода (СЗРП), маловесного плода, преэклампсии (ПЭ) или нормальными массо-ростовыми показателями плодов и новорожденных.Дизайн: проспективное сравнительное исследование.Материалы и методы. Исследована микровезикулярная фракция плазмы крови женщин с наличием плацента-ассоциированных осложнений в исходе предыдущих беременностей как у группы риска повторного их развития (n = 96). Основная группа была разделена на 4 подгруппы: в подгруппу IА входили 32 пациентки, беременность которых осложнилась СЗРП, подгруппа IБ состояла из 20 пациенток, у которых к манифестации СЗРП присоединилась ПЭ, в подгруппу IВ вошли 24 беременные, у которых родились маловесные к сроку гестации дети, подгруппу IГ составили 20 беременных с плацента-ассоциированными осложнениями в анамнезе и аномальными показателями доплерометрии, масса и рост детей которых после рождения не отличались от нормативных значений. Контрольную группу составили 20 женщин с физиологическим течением беременности. Микровезикулярная фракция периферической крови пациенток получена методом дифференциального ультрацентрифугирования плазмы. Определение содержания белка внешней мембраны митохондрий (VDAC1), активатора транскрипции и репликации митохондриальной ДНК (TFAM), белка слияния внешних мембран митохондрий (MFN2), а также белка TAZ, отвечающего за ремоделирование кардиолипина при его окислительном повреждении, проводилось методом вестерн-блот анализа с помощью панели моноклональных антител.Результаты. В микровезикулах плазмы крови пациенток с последующим развитием плацента-ассоциированных осложнений происходило снижение содержания ряда митохондриальных белков (транспортного мембранного белка VDAC1, митохондриального фактора транскрипции TFAM, белков слияния митохондрий MFN2, OPA1). Уровни этих белков и определяют успешность передачи сигнала в рамках межклеточной коммуникации об адекватной функциональной активности митохондрий, их целостности и нормального биогенеза.Заключение. Полученные результаты позволяют сделать заключение о наличии нарушений митохондриального биогенеза у беременных с формирующимися плацента-ассоциированными осложнениями, что, вероятно, вносит серьезный вклад в их развитие.

Study Objective: To find the relationship between the levels of mitochondrial signal protein sequences in blood microvesicles of pregnant women and subsequent development of foetal growth retardation syndrome (FGRS), low birth-weight baby, preeclampsia (PE) or foetuses and newborns with normal weight and height.Study Design: Prospective comparative study.Materials and Methods. The microvesicular blood plasma fraction of women with placenta-associated complications in the outcome of previous pregnancies was studied as a risk group for their recurrence (n = 96). The study group was divided into 4 sub-groups: sub-group IА included 32 patients with pregnancies complicated with FGRS; sub-group IB comprised 20 patients with FGRS and PE; sub-group IC included 24 pregnant women, whose newborns were small for gestation age; sub-group ID was 20 pregnant women with a history of placenta-associated complications and abnormal Doppler velocimetry results, whose postnatal weight and height did not differ from normal values. The control group consisted of 20 women with a physiological course of pregnancy. The microvesicular fraction of the peripheral blood of the patients was obtained by differential plasma ultracentrifugation. Protein of the outer membrane of mitochondria (VDAC1), mitochondrial DNA transcription and replication activator (TFAM), recombinant protein of the outer membrane of mitochondria (MFN2), and TAZ protein encoding cardiolipin modelling in oxidative damage were measured by western blot analysis using a monoclonal antibody panel.Study Results. Plasma microvesicles in patients with subsequent placenta-associated complications demonstrated decreased levels of a number of mitochondrial proteins (VDAC1, TFAM, MFN2, OPA1). Levels of these proteins determine successful intercellular signaling on the adequate functional activity of mitochondria, their integrity and normal biogenesis.Conclusion. The obtained results allow to make a conclusion about a pronounced violation of mitochondrial biogenesis in the body of women with intrauterine growth restriction, which probably makes a serious contribution to the development of pathology and its progression.

синдром задержки роста плодамикровезикулыпривычный выкидышплацентарная недостаточностьпреэклампсиямитохондриибеременностьfoetal growth retardation syndromemicrovesicleshabitual abortionplacental insufficiencypreeclampsiamitochondriapregnancyРабота поддержана финансированием государственного задания «Разработка системы прогнозирования осложнений и исходов беременностей у женщин с привычным выкидышем» № 16-А21.The work was supported by State order “Development of a system for predicting complications and outcomes of pregnancies in women with recurrent pregnancy losses” No. 16-А21.ReferencesАжибеков С.А., Путилова Н.В., Третьякова Т.Б., Пестряева Л.А. Роль генетически детерминированных особенностей энергетического обмена в формировании плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода. Акушерство и гинекология. 2016; 11: 11–15. DOI: 10.18565/aig.2016.11.11-5Azhibekov S.A., Putilova N.V., Tretyakova T.B., Pestryaeva L.A. Role of the inherited characteristics of energy metabolism in the development of placental insufficiency with an outcome to intrauterine growth restriction. Obstetrics and Gynecology. 2016; 11: 11–15. (in Russian) DOI: 10.18565/aig.2016.11.11-5La Rocca C., Carbone F., Longobardi S., Matarese G. The immunology of pregnancy: regulatory T cells control maternal immune tolerance toward the fetus. Immunol. Lett. 2014; 162(1): 41–8. DOI: 10.1016/J.IMLET.2014.06.013La Rocca C., Carbone F., Longobardi S., Matarese G. The immunology of pregnancy: regulatory T cells control maternal immune tolerance toward the fetus. Immunol. Lett. 2014; 162(1): 41–8. DOI: 10.1016/J.IMLET.2014.06.013Romo A., Carceller R., Tobajas J. Intrauterine growth retardation (IUGR): epidemiology and etiology. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2009; 6(suppl.3): S332–6.Romo A., Carceller R., Tobajas J. Intrauterine growth retardation (IUGR): epidemiology and etiology. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2009; 6(suppl.3): S332–6.Stahl P.D., Raposo G. Exosomes and extracellular vesicles: the path forward. Essays in Biochem. 2018; 62(2): 119–24. DOI: 10.1042/EBC20170088Stahl P.D., Raposo G. Exosomes and extracellular vesicles: the path forward. Essays in Biochem. 2018; 62(2): 119–24. DOI: 10.1042/EBC20170088Dimuccio V., Ranghino A., Barbato L. P., Fop F. et al. Urinary CD133+ extracellular vesicles are decreased in kidney transplanted patients with slow graft function and vascular damage. PLoS One. 2014; 9(8): e104490. DOI: 10.1371/journal.pone.0104490Dimuccio V., Ranghino A., Barbato L. P., Fop F. et al. Urinary CD133+ extracellular vesicles are decreased in kidney transplanted patients with slow graft function and vascular damage. PLoS One. 2014; 9(8): e104490. DOI: 10.1371/journal.pone.0104490Kornek M., Schuppan D. Microparticles: modulators and biomarkers of liver disease. J. Hepatol. 2012; 57(5): 1144–6. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.07.029Kornek M., Schuppan D. Microparticles: modulators and biomarkers of liver disease. J. Hepatol. 2012; 57(5): 1144–6. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.07.029Rackov G., Garcia-Romero N., Esteban-Rubio S., Carrión-Navarro J. et al. Vesicle-mediated control of cell function: the role of extracellular matrix and microenvironment. Front. Physiol. 2018; 9: 651. DOI: 10.3389/fphys.2018.00651Rackov G., Garcia-Romero N., Esteban-Rubio S., Carrión-Navarro J. et al. Vesicle-mediated control of cell function: the role of extracellular matrix and microenvironment. Front. Physiol. 2018; 9: 651. DOI: 10.3389/fphys.2018.00651Valadi H., Ekström K., Bossios A., Sjöstrand M. et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nature Cell Biol. 2007; 9(6): 654–9. DOI: 10.1038/ncb1596Valadi H., Ekström K., Bossios A., Sjöstrand M. et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nature Cell Biol. 2007; 9(6): 654–9. DOI: 10.1038/ncb1596Garcia-Romero N., Esteban-Rubio S., Rackov G., Carrión-Navarro J. et al. Extracellular vesicles compartment in liquid biopsies: clinical application. Mol. Aspects Med. 2018; 60: 27–37. DOI: 10.1016/j.mam.2017.11.009Garcia-Romero N., Esteban-Rubio S., Rackov G., Carrión-Navarro J. et al. Extracellular vesicles compartment in liquid biopsies: clinical application. Mol. Aspects Med. 2018; 60: 27–37. DOI: 10.1016/j.mam.2017.11.009Théry C. Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications. F1000 Biol. Rep. 2011; 3: 15. DOI: 10.3410/b3-15Théry C. Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications. F1000 Biol. Rep. 2011; 3: 15. DOI: 10.3410/b3-15Chiarello D.I., Abad C., Rojas D., Toledo F. et al. Oxidative stress: normal pregnancy versus preeclampsia. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020; 1866(2): 165354. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.12.005Chiarello D.I., Abad C., Rojas D., Toledo F. et al. Oxidative stress: normal pregnancy versus preeclampsia. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020; 1866(2): 165354. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.12.005Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. Clin. Med. Insights Pediatr. 2016; 10: 67–83. DOI: 10.4137/CMPed.S40070Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. Clin. Med. Insights Pediatr. 2016; 10: 67–83. DOI: 10.4137/CMPed.S40070Mitchell M.D., Peiris H.N., Kobayashi M., Koh Y.Q. et al. Placental exosomes in normal and complicated pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 213(4): S173–81. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.07.001Mitchell M.D., Peiris H.N., Kobayashi M., Koh Y.Q. et al. Placental exosomes in normal and complicated pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 213(4): S173–81. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.07.001Vishnyakova P.A., Volodina M.A., Tarasova N.V., Marey M.V. et al. Mitochondrial role in adaptive response to stress conditions in preeclampsia. Sci Rep. 2016; 6: 32410. DOI: 10.1038/srep32410Vishnyakova P.A., Volodina M.A., Tarasova N.V., Marey M.V. et al. Mitochondrial role in adaptive response to stress conditions in preeclampsia. Sci Rep. 2016; 6: 32410. DOI: 10.1038/srep32410Vishnyakova P.A., Tarasova N.V., Volodina M.A., Tsvirkun D.V. et al. Gestation age-associated dynamics of mitochondrial calcium uniporter subunits expression in feto-maternal complex at term and preterm delivery. Sci Rep. 2019; 9: 5501. DOI: 10.1038/s41598-019-41996-3Vishnyakova P.A., Tarasova N.V., Volodina M.A., Tsvirkun D.V. et al. Gestation age-associated dynamics of mitochondrial calcium uniporter subunits expression in feto-maternal complex at term and preterm delivery. Sci Rep. 2019; 9: 5501. DOI: 10.1038/s41598-019-41996-3Вишнякова П.А., Суханова Ю.А., Микаелян А.Г., Булатова Ю.С. и др. Синдром задержки роста плода и маркеры митохондриальной дисфункции. Акушерство и гинекология. 2018; 6: 31–6. DOI: 10.18565/aig.2018.6.31-36Vishnyakova P.A., Sukhanova Yu.A., Mikaelyan A.G., Bulatova Yu.S. et al. Fetal growth restriction and markers for mitochondrial dysfunction. Obstetrics and Gynecology. 2018; 6: 31–6. (in Russian) DOI: 10.18565/aig.2018.6.31-36Скрипниченко Ю.П., Баранов И.И., Высоких М.Ю. Определение уровня митохондриальной ДНК в крови для прогнозирования осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2018; 2: 44–9. DOI: 10.18565/aig.2018.2.44-49Skripnichenko Yu.P., Baranov I.I., Vysokikh M.Yu. Determination of the blood level of mitochondrial DNA for the prediction of pregnancy complication. Obstetrics and Gynecology. 2018; 2: 44–9. (in Russian) DOI: 10.18565/aig.2018.2.44-49Desrochers L.M., Bordeleau F., Reinhart-King C.A., Cerione R.A. et al. Microvesicles provide a mechanism for intercellular communication by embryonic stem cells during embryo implantation. Nat. Commun. 2016; 7: 11958. DOI: 10.1038/ncomms11958Desrochers L.M., Bordeleau F., Reinhart-King C.A., Cerione R.A. et al. Microvesicles provide a mechanism for intercellular communication by embryonic stem cells during embryo implantation. Nat. Commun. 2016; 7: 11958. DOI: 10.1038/ncomms11958Mincheva-Nilsson L., Baranov V. Placenta-derived exosomes and syncytiotrophoblast microparticles and their role in human reproduction: immune modulation for pregnancy success. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(5): 440–57. DOI: 10.1111/aji.12311Mincheva-Nilsson L., Baranov V. Placenta-derived exosomes and syncytiotrophoblast microparticles and their role in human reproduction: immune modulation for pregnancy success. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(5): 440–57. DOI: 10.1111/aji.12311Goswamia D., Tannetta D.S., Magee L.A., Fuchisawa A. et al. Excess syncytiotrophoblast microparticle shedding is a feature of early-onset pre-eclampsia, but not normotensive intrauterine growth restriction. Placenta. 2006; 27(1): 56–61. DOI: 10.1016/j.placenta.2004.11.007Goswamia D., Tannetta D.S., Magee L.A., Fuchisawa A. et al. Excess syncytiotrophoblast microparticle shedding is a feature of early-onset pre-eclampsia, but not normotensive intrauterine growth restriction. Placenta. 2006; 27(1): 56–61. DOI: 10.1016/j.placenta.2004.11.007

The authors declare that there are no conflicts of interest present.